Medicamento de Referência: Xarelto
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veja mais Ultrafarma Saúde EIRELI - CNPJ: 02.543.945/0006-90 | Santa Isabel/SP | IE: 130.762.850.113 | AFE: 780.2129 | SIVISA: 354680110-477-000062-1-1 - Farmacêuticas Responsáveis: Dra. Rose de Jesus Assis CRF-SP: 63.178 | Dra. Anadia Terezinha Barbosa CRF-SP 87.005 - End.: Est. Municipal Dep. Est. Francisco Franco, N° 1363-A – Santa Isabel – SP | Horários de Funcionamento: Loja CD - atendimento das 7h00 às 21h00 de segunda a sexta-feira, sábado das 07h00 às 13h00, localizada na Est. Municipal
Dep. Est. Francisco Franco, 1363 – Santa Isabel – SP | Loja 3 - atendimento 24h, localizada na Av. Jabaquara, 1524 | Loja 7 – atendimento das 6h00 às 23h00, localizada na Av. Jabaquara 1583 | Outras lojas - atendimento das 7h00 às 22h00, localizadas na Av. Jabaquara, 1546 e 1625 | Site - 24 horas por dia, todos os dias da semana. As informações contidas neste site como promoções e ofertas, não devem ser usadas para automedicação e não substituem, em hipótese alguma, a medicação prescrita pelo
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Se necessário, seu médico poderá administrar Xarelto por uma sonda gástrica. Tome o primeiro comprimido 6 a 10 horas após a cirurgia. Então tome um comprimido por dia até que seu médico lhe oriente a parar. Procure ingerir o comprimido mais ou menos no mesmo horário a cada dia. Isso irá ajudá- lo a se lembrar de tomar o medicamento corretamente. Se você passou por uma cirurgia de grande porte do quadril, você normalmente deverá tomar os comprimidos por 5 semanas. Se você passou por uma cirurgia de grande porte do joelho, você normalmente deverá tomar os comprimidos por 2 semanas. Converse com seu médico caso você tenha alguma dúvida sobre o uso do produto. 15mg e 20mgUso oral. Sempre use Xarelto exatamente como informado por seu médico. Xarelto 15mg e Xarelto 20mg devem ser tomados junto com alimentos. Os comprimidos de Xarelto devem ser ingeridos preferencialmente com água. Se você apresentar dificuldade para engolir o comprimido inteiro, converse com seu médico sobre outras formas de tomar Xarelto. O comprimido de Xarelto pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização. Uma vez que você tenha ingerido a mistura do comprimido, você deve se alimentar logo em seguida. Se necessário, seu médico poderá administrar o comprimido triturado de Xarelto por uma sonda gástrica. Converse com seu médico caso você tenha alguma dúvida sobre o uso do produto. Tome os comprimidos mais ou menos na mesma hora do dia. Isso irá ajudá-lo a se lembrar. Seu médico irá decidir por quanto tempo você irá continuar o tratamento. Posologia do Xarelto10mgCrianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos)Xarelto não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos. Não existe informação suficiente sobre o uso deste medicamento em crianças e adolescentes. Pacientes idososNão é necessário ajuste de dose de Xarelto com base na idade. Pacientes com insuficiência hepáticaXarelto é contraindicado em pacientes com doença hepática com problemas de coagulação, que levam a um aumento de risco de sangramento. Não é necessário ajuste de dose de Xarelto em pacientes com outras doenças hepáticas. Pacientes com insuficiência renalNão é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Xarelto deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave. Peso corporal, grupos étnicos e gêneroNão é necessário ajustar a dose de Xarelto com base no peso corporal, grupo étnico ou sexo do paciente. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 15 e 20mgPrevenção de coágulo no cérebro (derrame) e outros vasos sanguíneos do corpoA dose usual é de um comprimido de 20mg uma vez ao dia. Se seus rins não estão funcionando normalmente, a dose pode ser reduzida para um comprimido de 15 mg uma vez ao dia. A dose máxima recomendada diariamente é 20mg. Duração do tratamentoA terapia deve ser continuada enquanto os fatores de risco para derrame (AVC) e embolia sistêmica persistirem. Seu médico irá lhe orientar. Crianças e adolescentesNão existe informação sobre o uso deste medicamento em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Pacientes idososNão é necessário ajuste de dose de Xarelto em idosos. Pacientes com insuficiência hepáticaXarelto é contraindicado em pacientes com doença hepática com problemas de coagulação e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C. Pacientes com insuficiência renalNão é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve. Para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, a dose recomendada é de 15mg uma vez ao dia. Xarelto deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência renal grave. O uso de Xarelto não é recomendado em pacientes com ClCr <15 mL/min. Diferenças étnicas, peso corporal e sexoNão é necessário ajuste de dose de Xarelto com base no peso corporal, grupo étnico ou sexo do paciente. Tratamento de coágulo nas veias das pernas (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP), e para prevenção do reaparecimento destes coágulosA dose recomendada para o tratamento inicial da TVP (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP) agudas é de 15 mg de Xarelto duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguida por 20 mg uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e da EP recorrentes. A dose diária máxima recomendada é de 30mg durante as três semanas iniciais do tratamento. Na fase de continuação do tratamento a dose diária máxima recomendada é de 20mg.
Duração do tratamentoPara o tratamento de trombose venosa profunda (TVP), seu médico irá realizar uma cuidadosa avaliação risco-benefício. A terapia de curta duração (3 meses) deve ser baseada em fatores de risco temporários (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização), enquanto os tratamentos de duração mais prolongada devem ser baseados em fatores de risco permanentes ou em casos de TVP sem fatores de risco identificados. A experiência com Xarelto nesta indicação por mais de 12 meses é limitada. Para o tratamento de embolia pulmonar (EP), seu médico irá realizar uma cuidadosa avaliação risco-benefício. A terapia de curta duração (pelo menos 3 meses) deve ser baseada em fatores de risco temporários (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização), enquanto os tratamentos de duração mais prolongada devem ser baseados em fatores de risco permanentes ou em casos de EP sem fatores de risco identificados. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Xarelto?10mgSe você esquecer de tomar um comprimido de Xarelto, deverá tomá-lo assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comprimido uma vez ao dia, como antes. Não dobre a dose para compensar um comprimido esquecido. Não descontinue o uso de Xarelto sem conversar antes com seu médico, pois Xarelto previne o aparecimento de complicações ao seu estado de saúde que podem ser muito graves. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. 15mg e 20mgSe você está tomando um comprimido de 20mg ou um comprimido de 15mg uma vez ao dia e se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Não tome mais que um comprimido por dia para compensar uma dose esquecida. Tome o próximo comprimido no dia seguinte e continue tomando um comprimido por dia. Se você está tomando um comprimido de 15mg duas vezes ao dia e se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Não tome mais que dois comprimidos de 15mg no mesmo dia. Se você se esquecer de tomar uma dose, você pode tomar 2 comprimidos de 15mg ao mesmo tempo para garantir a dose de 30mg por dia. No dia seguinte, você deve continuar tomando um comprimido de 15mg duas vezes ao dia. Não descontinue o uso de Xarelto sem conversar antes com seu médico, pois Xarelto previne o aparecimento de complicações ao seu estado de saúde que podem ser muito graves. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. Interações farmacocinéticasA Rivaroxabana (substância ativa) é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P) / proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp). Inibição do CYPA Rivaroxabana (substância ativa) não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP. Indução do CYPA Rivaroxabana (substância ativa) não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP. Efeitos na Rivaroxabana (substância ativa)O uso concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica. A coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa) no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da Rivaroxabana (substância ativa), com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. A coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com o inibidor da protease do HIV ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa) e a um aumento de 1,6 vezes da Cmáx média de Rivaroxabana (substância ativa), com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, Rivaroxabana (substância ativa) não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV. Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da Rivaroxabana (substância ativa), seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) seja de menor extensão. A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa) e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante. A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente a CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da Rivaroxabana (substância ativa). Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante. Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de Rivaroxabana (substância ativa) e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de Rivaroxabana (substância ativa) e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa) e 1,3 vezes da Cmáx. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante. Em função de dados clínicos limitados disponíveis com dronedarona, a coadministração deve ser evitada. A coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da Rivaroxabana (substância ativa), com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos. O uso concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de Rivaroxabana (substância ativa). Indutores potentes da CYP3A4 devem ser coadministrados com cautela. Interações farmacodinâmicasApós administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com Rivaroxabana (substância ativa) (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa). O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor de GPIIb/IIIa. Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de Rivaroxabana (substância ativa) (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada. Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para Rivaroxabana (substância ativa) (20 mg) ou de Rivaroxabana (substância ativa) (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/RNI (Neoplastin) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12), enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos. Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de Rivaroxabana (substância ativa) durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina. A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito do Rivaroxabana (substância ativa). Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da Rivaroxabana (substância ativa) (24 horas após a ingestão anterior da Rivaroxabana (substância ativa)), uma vez que este teste é minimamente afetado pela Rivaroxabana (substância ativa) neste ponto de tempo. Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e Rivaroxabana (substância ativa). Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando usado concomitantemente no programa clínico de Rivaroxabana (substância ativa), foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento. Interações cuja existência não foi demonstradaNão houve interações farmacocinéticas mútuas entre Rivaroxabana (substância ativa) e midazolam (substrato da CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato da CYP3A4 e gp-P). A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa). Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando Rivaroxabana (substância ativa) foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico. Interações com parâmetros laboratoriaisOs testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest) são afetados como esperado pelo modo de ação de Rivaroxabana (substância ativa). Resultados da eficácia10mgPrevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV)Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. O programa clínico da Rivaroxabana (substância ativa) foi elaborado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados, duplo-cegos, randomizados, programa RECORD. Rivaroxabana (substância ativa), em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia. Em três estudos de fase III (ver Tabela 1), a Rivaroxabana (substância ativa) reduziu significativamente a taxa de TEV total (qualquer TVP venograficamente detectada ou sintomática, EP não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e morte relacionada ao TEV), os desfechos finais (endpoints) de eficácia primária e secundária maior pré-especificados. Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV) foi menor nos pacientes tratados com Rivaroxabana (substância ativa), em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina. O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa), em comparação a 40 mg de enoxaparina. Tabela 1: Resultados de eficácia e segurança dos estudos clínicos de fase III: A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs sintomáticos com 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia. 15mg e 20mgPrevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvularO programa clínico de Rivaroxabana (substância ativa) foi desenhado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular (FA). No estudo pivotal duplo-cego ROCKET AF, 14.264 pacientes receberam 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) via oral uma vez ao dia (15 mg via oral uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr: <50-30 mL/min)) ou varfarina titulada tendo como alvo RNI de 2,5 (faixa terapêutica 2,0 a 3,0). O tempo mediano do tratamento foi 19 meses e a duração total do tratamento foi de até 41 meses. 34,9% dos pacientes estavam usando ácido acetilsalicílico e 11,4% antiarrítmicos classe III incluindo amiodarona. Em relação à varfarina, Rivaroxabana (substância ativa) reduziu significativamente o desfecho primário combinado de AVC e embolia sistêmica fora do SNC. Adicionalmente, desfechos secundários importantes (combinação de acidente vascular cerebral, embolia sistêmica fora do SNC e morte vascular e a combinação de AVC, embolia sistêmica fora do SNC, infarto do miocárdio e morte vascular) também foram reduzidos de forma significativa (veja Tabela 1). As taxas de incidência para o desfecho de segurança principal (eventos de sangramento importante e não importante clinicamente relevante) foram semelhantes nos dois grupos de tratamento (veja Tabela 2). Tabela 1: Resultados de eficácia dos estudos de fase III ROCKET AF: a) População de segurança, em tratamento. Tabela 2: Resultados de segurança dos estudos de fase III ROCKET AF:  a) População de segurança, em tratamento. ** Nominalmente significativo. Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pumonar (EP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentesO programa clínico de Rivaroxabana (substância ativa) foi desenhado para demonstrar a eficácia do medicamento no tratamento inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP) aguda e embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de EP recorrentes. Mais de 9.400 pacientes foram estudados em três ensaios clínicos de fase III, randomizados, controlados (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP e EINSTEIN Extensão) e adicionalmente uma análise predefinida dos estudos Einstein TVP e Einstein EP agrupados foi conduzida (veja Tabela 5). A duração total do tratamento combinado em todos os estudos foi de até 21 meses. No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador. Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de Rivaroxabana (substância ativa) foi administrada duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia. No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador. Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de Rivaroxabana (substância ativa) foi administrada duas vezes ao dia por três semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia. Em ambos os estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP, o regime de tratamento comparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse a faixa terapêutica (? 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0. No estudo EINSTEIN Extensão, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses, dependendo do julgamento clínico do investigador. Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma vez ao dia foi comparado com placebo. Todos os três estudos de fase III EINSTEIN usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos. O desfecho primário de eficácia foi TVP sintomática recorrente, definido como um composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como um composto de TVP recorrente, EP não fatal e todas as causas de mortalidade. No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 3), Rivaroxabana (substância ativa) demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário. O benefício clínico global (NCB Net Clinical Benefit) pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95% = 0,47 - 0,95), valor nominal p = 0,027) a favor da Rivaroxabana (substância ativa). As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) assim como o desfecho secundário de segurança (eventos de sangramento importante), foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento. No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 4) Rivaroxabana (substância ativa) demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário (p= 0,0026 (teste para não-inferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75 1,68)). O benefício clínico global pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 1,14), valor nominal p= 0,275)). Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP (veja Tabela 5). No estudo EINSTEIN Extensão (veja Tabela 6), Rivaroxabana (substância ativa) foi superior ao placebo para os desfechos primário e secundário de eficácia. Para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de incidência mais alta, numericamente não significativa, para pacientes tratados com Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo. O desfecho de segurança secundário (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) demonstrou taxas mais altas para pacientes tratados com Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo. Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN TVP:
*P: < 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade); HR: 0,68 (0,44 1,04). Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN EP:
*P: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 1,68). Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III EINSTEIN TVP e EINTEIN EP:
*P: < 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 1,19). Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN Extensão:
* P: < 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09 - 0,39). Características Farmacológicas10mgPropriedades farmacodinâmicasMecanismo de açãoA Rivaroxabana (substância ativa) é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral. A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido á natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela Rivaroxabana (substância ativa). Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos. Efeitos farmacodinâmicosFoi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos. O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela Rivaroxabana (substância ativa) de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio. Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Relação Normatizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos. O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da Rivaroxabana (substância ativa). A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela Rivaroxabana (substância ativa); todavia, não existe padrão para calibração. Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Rivaroxabana (substância ativa). Propriedades farmacocinéticasAbsorção e biodisponibilidadeA Rivaroxabana (substância ativa) é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A absorção oral da Rivaroxabana (substância ativa) é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da Rivaroxabana (substância ativa) na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser tomado com ou sem alimento. A variabilidade da farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%. A absorção da Rivaroxabana (substância ativa) é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de Rivaroxabana (substância ativa) é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da Rivaroxabana (substância ativa) distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo. A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da Rivaroxabana (substância ativa) é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de Rivaroxabana (substância ativa). DistribuiçãoA ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L. Metabolismo e eliminaçãoAproximadamente 2/3 da dose administrada de Rivaroxabana (substância ativa), sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa. A Rivaroxabana (substância ativa) é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação. Com base em investigações in vitro, a Rivaroxabana (substância ativa) é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A Rivaroxabana (substância ativa) inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a Rivaroxabana (substância ativa) pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da Rivaroxabana (substância ativa) do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos. Pacientes geriátricosPacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal. GêneroNão há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres. Peso corporalPesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (menos de 25%). Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2 e RECORD 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg. Crianças e adolescentesA segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Diferenças étnicasNão foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica. Insuficiência hepáticaO efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh. Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante. Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos. Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da Rivaroxabana (substância ativa) foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave. A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à Rivaroxabana (substância ativa), resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP. Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C. Insuficiência renalHouve um aumento na exposição à Rivaroxabana (substância ativa) inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina. Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ? 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios. Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados. Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min. O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min). Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose. Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4Em um estudo de fase I, a coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da Rivaroxabana (substância ativa), com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos. Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de Rivaroxabana (substância ativa) adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4. Dados de segurança pré-clínicosA avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da Rivaroxabana (substância ativa) até a mais alta dose testada. Segurança farmacológicaAs funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico. Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea. Toxicidade aguda e de doses repetidasA Rivaroxabana (substância ativa) mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos. A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães. CarcinogenicidadeA Rivaroxabana (substância ativa) foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos. A Rivaroxabana (substância ativa) não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos. Toxicologia para a reproduçãoA Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário. A radioatividade relacionada à [C14] Rivaroxabana (substância ativa) penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite. A Rivaroxabana (substância ativa) não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg. LactaçãoAdministrou-se [C14] Rivaroxabana (substância ativa) por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal. A radioatividade relacionada à [C14] Rivaroxabana (substância ativa) foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração. GenotoxicidadeNão se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo. 15mg e 20mgPropriedades farmacodinâmicasMecanismo de açãoA Rivaroxabana (substância ativa) é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral. A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela Rivaroxabana (substância ativa). Efeitos farmacodinâmicosFoi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos. O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela Rivaroxabana (substância ativa) de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio. Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Relação Normatizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes recebendo Rivaroxabana (substância ativa) para tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e de EP recorrentes, os valores correspondentes aos percentis 5/95 para o TP (Neoplastin) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 17 a 32 segundos para 15 mg duas vezes ao dia ou de 15 a 30 segundos para 20 mg uma vez ao dia, respectivamente. Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular recebendo Rivaroxabana (substância ativa) para a prevenção de AVC e embolia sistêmica, os percentis 5/95 para o TP (Neoplastin) 1-4 horas após a ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 14 a 40 segundos em pacientes tratados com 20 mg uma vez ao dia e de 10 a 50 segundos em pacientes com insuficiência renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia. O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da Rivaroxabana (substância ativa). A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela Rivaroxabana (substância ativa); todavia, não existe padrão para calibração. Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Rivaroxabana (substância ativa). Propriedades farmacocinéticasAbsorção e biodisponibilidadeA Rivaroxabana (substância ativa) é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A absorção oral da Rivaroxabana (substância ativa) é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80- 100%) para a dose de 10 mg, independentemente das condições de jejum/alimentação. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da Rivaroxabana (substância ativa) na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser tomado com ou sem alimento. Devido ao grau reduzido de absorção, uma biodisponibilidade oral de 66% foi determinada para o comprimido de 20 mg sob condições de jejum. Quando Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg comprimidos é tomado junto com alimentos, aumentos na AUC média ao redor de 39% foram observados quando comparados a ingestão sob condições de jejum, indicando absorção quase completa e elevada biodisponibilidade oral. Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg e 20 mg devem ser tomados com alimentos. Sob condições de alimentação, Rivaroxabana (substância ativa) 10 mg, 15 mg e 20 mg comprimidos demonstraram proporcionalidade de dose. A variabilidade da farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%. A absorção da Rivaroxabana (substância ativa) é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de Rivaroxabana (substância ativa) é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da Rivaroxabana (substância ativa) distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo. A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da Rivaroxabana (substância ativa) é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de Rivaroxabana (substância ativa). DistribuiçãoA ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L. Metabolismo e eliminaçãoAproximadamente 2/3 da dose administrada de Rivaroxabana (substância ativa), sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa. A Rivaroxabana (substância ativa) é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação. Com base em investigações in vitro, a Rivaroxabana (substância ativa) é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A Rivaroxabana (substância ativa) inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a Rivaroxabana (substância ativa) pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da Rivaroxabana (substância ativa) do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos. Pacientes geriátricosPacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal. GêneroNão há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres. Peso CorporalPesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (menos de 25%). Crianças e adolescentesA segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Diferenças étnicasNão foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica. Insuficiência hepáticaO efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh. Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C. Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos. Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da Rivaroxabana (substância ativa) foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave. A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à Rivaroxabana (substância ativa), resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP. Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C. Insuficiência renalHouve um aumento na exposição à Rivaroxabana (substância ativa) inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina. Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ? 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios. Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados. Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min. O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30-15 mL/min). Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose. Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4Em um estudo de fase I, a coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da Rivaroxabana (substância ativa), com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos. Em um estudo fase IIa, a relação farmacocinética/farmacodinâmica de um regime de dose adaptado de Rivaroxabana (substância ativa) (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4. Dados de segurança pré-clínicosA avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da Rivaroxabana (substância ativa) até a mais alta dose testada. Segurança farmacológicaAs funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico. Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea. Toxicidade aguda e de doses repetidasA Rivaroxabana (substância ativa) mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos. A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães. CarcinogenicidadeA Rivaroxabana (substância ativa) foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos. A Rivaroxabana (substância ativa) não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos. Toxicologia para a reproduçãoA Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário. A radioatividade relacionada à [C14] Rivaroxabana (substância ativa) penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0 - 24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite. A Rivaroxabana (substância ativa) não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg. LactaçãoAdministrou-se [C14] Rivaroxabana (substância ativa) por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal. A radioatividade relacionada à [C14] Rivaroxabana (substância ativa) foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração. GenotoxicidadeNão se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo. Qual a diferença entre Xarelto e rivaroxabana?Rivaroxabana é o nome do princípio ativo do Xarelto. Em teoria devem conter a mesma medicação, na mesma dosagem, e não é necessário fazer exames caso opte pela troca.
Qual é o remédio similar ao Xarelto?Medicamento de Referência: Xarelto. Qual é o valor do Xarelto genérico?R$ 189,49Ativar Desconto Lab.
Quem toma Xarelto pode tomar o genérico?No momento a recomendação é usar o medicamento de marca (Xarelto) até que existam trabalhos com os genéricos provando sua eficácia e segurança igual.
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Qual e o genérico do Xarelto?
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