Quais as principais modificações que ocorrem durante a diferenciação celular?

Estudo contribui para melhor compreensão do processo de diferenciação celular

27 de janeiro de 2014

Por José Tadeu Arantes

Agência FAPESP – Apesar dos notáveis avanços científicos das últimas décadas, uma das grandes interrogações da biologia permanece intrigando os pesquisadores: como ocorre o processo de diferenciação celular – que faz com que o zigoto, uma célula capaz de originar qualquer tecido do organismo e placentário, dê origem às células especializadas que formam o indivíduo?

Nesse processo, a primeira especificação de linhagens ocorre antes mesmo da implantação do embrião e culmina com a formação de duas linhagens celulares: a massa celular interna, pluripotente, que dará origem a todos os tecidos embrionários, e o trofectoderma, que formará a porção embrionária da placenta e não participará da formação do indivíduo adulto. Ainda não está inteiramente esclarecido como ocorre essa primeira diferenciação e os fatores que determinam quais células vão se diferenciar e quais permanecerão pluripotentes.

Uma pesquisa recente, que reuniu equipes de vários países, acrescenta mais uma peça ao quebra-cabeça. O estudo, intitulado “Citrullination regulates pluripotency and histone H1 binding to chromatin”, foi publicado neste domingo (26/01) na edição on-line da revista Nature.

O time multidisciplinar, que congregou nomes do calibre de John Gurdon, laureado pelo Prêmio Nobel de Medicina de 2012, teve destacada participação da cientista brasileira Clara Slade Oliveira, doutora em Medicina Veterinária pela Universidade Estadual Paulista (Unesp), que teve apoio da FAPESP e atualmente é pesquisadora da Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (Embrapa) no Laboratório de Reprodução Animal do Campo Experimental Santa Mônica, em Valença, no Rio de Janeiro.

“O estudo que resultou no artigo publicado pela Nature tratou da atuação de certas enzimas modificadoras de histonas [as principais proteínas que compõem o núcleo celular] na fase inicial do desenvolvimento embrionário, isto é, antes da implantação do embrião no útero materno. Nesse período, o zigoto, estrutura formada pela fecundação do óvulo por um espermatozoide, se desenvolve até o estágio de blastocisto, inicialmente uma estrutura com menos de 100 células, caracterizada pela presença de duas linhagens celulares distintas”, disse Oliveira à Agência FAPESP.

A principal enzima em pauta, a Arginina Peptidil Deiminase 4 (PADI4), parece desempenhar um papel de primeira importância na regulação do processo de diferenciação celular. “Nos primeiros estádios do desenvolvimento embrionário, as células podem dar origem a qualquer tecido do indivíduo e à placenta. Com a formação do blastocisto, torna-se evidente a separação de dois grupos de células: a massa celular interna (pluripotente), que dará origem ao embrião, e o trofectoderma, que forma a placenta embrionária. Após essa diferenciação, as células do trofectoderma não participam mais da formação dos tecidos do indivíduo. A PADI4 contribui para a formação do compartimento pluripotente”, explicou Oliveira.

A observação dessa atuação enzimática foi feita por ela durante seu trabalho de doutorado, realizado no campus da Unesp em Jaboticabal (SP), sob a orientação do professor Joaquim Mansano Garcia. E um estudo mais específico do papel da PADI4 foi realizado durante estágio de pesquisa na Universidade de Cambridge, com a professora Magdalena Zernicka-Goetz, uma das coautoras do artigo da Nature.

“Trabalhamos com dois inibidores dessa enzima: a Cl-amidina e a Treonina-aspartato-F-amidina (TDFA). Avaliamos os inibidores, selecionamos a melhor concentração para inibição e, utilizando tal concentração, cultivamos embriões de camundongo nesse meio. Depois, fixamos os embriões nos estágios de blastocistos. E fizemos uma análise de imunocitoquímica para determinar quantas células de cada linhagem (as células ainda pluripotentes do embrião e as células já especializadas da placenta e do endoderma primitivo) estavam presentes nas amostras”, informou Oliveira, ao detalhar o passo a passo da pesquisa.

Quando os embriões foram cultivados no meio constituído pelos inibidores da enzima, a pesquisadora observou uma maior diferenciação celular, em comparação com as células pluripotentes embrionárias, o que confirmou o papel da Arginina Peptidil Deiminase 4 na formação do estoque pluripotente.

“Existem outras drogas que, em vez de inibir, ativam a enzima PADI4. Mas ainda estão em fase de teste. Quando esses ativadores estiverem disponíveis, cultivando embriões em um meio suplementado por eles, poderemos ter um compartimento pluripotente maior, com eventual aplicação na produção de células-tronco embrionárias, por exemplo”, afirmou Oliveira.

Mesmo agora, porém, a aplicabilidade da pesquisa parece bastante provável, quando se considera a heterogeneidade dos grupos envolvidos no estudo. O artigo é liderado pelo grupo do professor Tony Kouzarides, da Universidade de Cambridge, que trabalha com epigenética e câncer. E um eventual desdobramento do trabalho poderia ser a obtenção de novos recursos para a inibição da proliferação de células tumorais.

O artigo Citrullination regulates pluripotency and histone H1 binding to chromatin (doi:10.1038/nature12942) pode ser lido por assinantes da Nature em www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12942.html. 

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