Quais são os fatores que podem interferir na excreção renal dos fármacos?

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1. 1. AULA DE FARMACOLOGIA: ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato:
2. 2. Farmacocinética – Eliminação de fármacos
3. 3. Processos farmacocinéticos Farmacocinética (do grego: fármacon = droga; kínésis = movimento) estuda todo o percurso que a medicação faz no corpo humano (Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação). O que o corpo faz com o fármaco.
4. 4. Eliminação de fármacos Eliminação de fármacos Biotransformação Excreção Excreção: passagem dos fármacos da circulação sangüínea para o meio externo
5. 5. Rins Locais de Biotransformação de drogas Fígado/Bile/Fezes Pulmões Glândulas mamáriasGlândulas lacrimais Glândulas sudoríparas Exp.: clonidina Exp.: Anestésicos Exp.: Morfina, cocaína, papeverina (básicas) Exp.: Neomicina, morfina, anticoncepcionais Exp.: fármacos de baixo PM e/ou lipossolúveis.
6. 6. Excreção Renal
7. 7. Excreção de fármacos As drogas são, na sua maior parte, removidasAs drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da urina, na forma inalteradado corpo através da urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares (ionizados).ou como metabólitos polares (ionizados). As substâncias lipofílicas (apolares) não sãoAs substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas suficientemente pelo rim.eliminadas suficientemente pelo rim. As drogasAs drogas lipofílicaslipofílicas sãosão metabolizadasmetabolizadas, em, em sua maioria, em produtos mais polares, quesua maioria, em produtos mais polares, que são, então, excretados na urina.são, então, excretados na urina.
8. 8. A maioria dos fármacos é eliminado quimicamente inalterados ou na forma de metabólitos pelos rins. Alterações renais comprometem a eliminação de fármacos Função renal
9. 9. Depuração renal A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração renal, definida como o volume de plasma que contém a quantidade da substância removida pelos rins na unidade de tempo. Ela é calculada a partir da concentração plasmática, Cp, da concentração urinária, Cu, e da velocidade do fluxo urinário, Vu.
10. 10. Néfron e os fármacos
11. 11. Filtração glomerular 1. Os capilares glomerulares possibilitam que moléculas de fármacos com peso molecular abaixo de 20 kDa se difundam para o filtrado glomerular. 2. Esses capilares são quase completamente impermeáveis à albumina plasmática (PM ≅ 68 kDa); Fármacos ligados à albumina não são filtrados. 3. A maioria dos fármacos livres no plasma cruza a barreira livremente.
12. 12. Secreção tubular A secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo de eliminação renal de fármacos devido à alta perfusão sanguínea (80% do sangue renal). Na sercreção tubular, as moléculas dos fármacos são transferidas para o lúmen tubular por dois sistemas de transportadores independentes e relativamente não seletivos: •Transportadores de ânions orgânicos (OAT) - Transporta os fármacos ácidos na sua forma aniônica negativa; •Transportadores de cátions (OCT) - lida com bases orgânicas na forma protonada catiônica. •Glicoproteína P.
13. 13. Secreção tubular Características: •É um mecanismo ativo (ATP dependente); •Independe da ligação a proteínas plasmáticas; •Processo saturável; •Pode haver inibição competitiva (Probenecida + Benzilpenicilina/amoxicilina)
14. 14. Reabsorção tubular A água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo e, por isso, o volume de urina produzida é de aproximadamente 1% do volume do filtrado glomerular. Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, aproximadamente 99% do fármaco filtrado será reabsorvido passivamente a favor do gradiente de concentração resultante. A eliminação dos fármacos lipossolúveis é reduzida, enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade tubular é baixa, permanecem na luz do túbulo e são mais rapidamente eliminados. • Peso molecular • Grau de ionização • Lipossolubilidade
15. 15. Interações que afetam a excreção renal
16. 16. Interação farmacocinética: Excreção REABSORÇÃO TUBULAR: Os fármacos em suas formas ionizadas são mais facilmente excretados pelos rins. A alteração do pH da urina pode aumentar a excreção de alguns fármacos. • Acidificação da urina aumenta a eliminação renal de bases • Alcalinização da urina aumenta a eliminação renal de ácidos Influência do pH
17. 17. Interação farmacocinética: Excreção Fármacos que inibem a secreção tubular
18. 18. Excreção biliar
19. 19. Excreção biliar As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive fármacos, do plasma para a bile por meio de sistemas de transporte semelhantes aos do túbulo renal: •OCT •OAT •Glicoproteínas P (P-gp). Alguns compostos de fármacos hidrofílicos (principalmente glicuronídeos) ficam concentrados na bile e são enviados para o intestino, em que o glicuronídeo pode ser hidrolizado, regenerando o fármaco ativo; O resultado é um “reservatório” de fármaco recirculante que pode representar até cerca de 20% do total de fármaco presente no organismo, prolongando sua ação. Exemplos: morfina e etinilestradiol.
20. 20. Excreção biliar: glicoproteína P A gpP funciona como uma bomba de efluxo ATP-dependente, ou seja, promove ativamente a saída da substância do interior da célula.
21. 21. Circulação êntero-hepática O fármaco excretado pela bile pode ser reabsorvido gerando um ciclo, este processo é denominado circulação êntero-hepática.
22. 22. Dúvidas? Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato:

• Metabólito toxico: Paracetamol
  O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado, local onde grande quantidade desta substância converte-se em compostos inactivos, por formação de sulfatos e glicuronídeo, sendo posteriormente excretado pelos rins. Somente uma pequena parte é metabolizada pelo sistema enzimático docitocromo P-450 no fígado.
  Os efeitos hepatotóxicos do paracetamol são devidos a um metabolito alquilado menor (a imina N-acetil-p-benzoquinona) e não ao próprio paracetamol ou alguns dos seus metabolitos principais. Este metabolito tóxico reage com grupos sulfidrilos. Em doses normais, é neutralizado rapidamente, combinando-se irreversivelmente com o grupo sulfidrilo do glutatião para produzir um composto não tóxico que é excretado pelos rins.
  
• A maioria dos fármacos possui caráter lipofílico e, em pH fisiológico, permanecem não ionizados ou parcialmente ionizados. Devido a estas características, os mesmos tenderiam a permanecer no organismo, já que seriam reabsorvidos nos rins, após a filtração glomerular.
  Visando a eliminar estas substâncias exógenas, o organismo pode lançar mão de sistemas enzimáticos utilizados normalmente para a degradação de substâncias endógenas. Desse modo, a biotransformação é a transformação enzimática dos fármacos em metabó1itos com características mais hidrofílicas, tendo como objetivo facilitar a excreção pelo organismo. 
  
• As células de túbulos contornados proximais transportam ativamente certas substâncias do plasma para a urina tubular através de sistemas de transporte específicos. Os mecanismos celulares de transporte renal envolvem um sistema de transporte para ânions orgânicos, um sistema de transporte para cátions orgânicos e um transportador de múltiplas drogas ou P-glicoproteína (Pgp).
  
• A reação de redução consiste em ganhar elétrons. A Redução, por sua vez, ocorre também de três maneiras: quando uma substância perde oxigênio, quando ganha hidrogênio ou quando ganha elétrons. 
  Uma hidrólise enzimática consiste em uma reação química catalizada por uma enzima (uma hidrolase) que utiliza água (H2O) para quebrar uma molécula em duas outras moléculas. Um dos produtos da reação catalizada receberá um grupo OH- e, o outro produto, um próton de hidrogênio que serão incorporados à suas estruturas químicas
  

Quais fatores influenciam na excreção renal dos fármacos?

Quais fatores afetam a eliminação de fármacos?

Que fatores determinam a excreção renal?

Quais as características da eliminação excreção renal dos fármacos?