Em quais ocasiões a intercambialidade de medicamentos não pode ser feita?

Resolu��o n� 10 de 02/01/2001 / CFF - Conselho Federal de Farm�cia
(D.O.U. 09/01/2001)

Aprova o Regulamento T�cnico para Medicamentos Gen�ricos.

Resolu��o - RDC n� 10, de 2 de janeiro de 2001 (*)
(Ver Resolu��o CFF n� 467 de 2007)
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Em quais situações pode ser feita a intercambialidade dos medicamentos?
Não é possível realizar a intercambialidade entre um medicamento é outro medicamento similar?
Pode fazer intercambialidade entre similares?
É possível realizar a intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares?

Aprova o Regulamento T�cnico para Medicamentos Gen�ricos.
A Diretoria Colegiada da Ag�ncia Nacional de Vigil�ncia Sanit�ria, no uso da atribui��o que lhe confere o art.11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto n� 3.029, de 16 de abril de 1999, em reuni�o realizada em 28 de dezembro de 2000,
considerando que a Lei n� 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 estabeleceu as bases legais para a institui��o do medicamento gen�rico no Pa�s;
considerando que a mesma Lei, em seu art. 2�, determina a sua regulamenta��o pelo �rg�o federal respons�vel pela vigil�ncia sanit�ria;
considerando que a implanta��o do medicamento gen�rico no Pa�s � prioridade da pol�tica de medicamentos do Minist�rio da Sa�de;
considerando a necessidade de assegurar a qualidade, seguran�a e efic�cia dos medicamentos gen�ricos, bem como garantir sua intercambialidade com os respectivos produtos de refer�ncia,
adotou a seguinte Resolu��o e eu, Diretor-Presidente determino a sua publica��o:
Art. 1� Aprovar o Regulamento T�cnico para Medicamentos Gen�ricos.

Art. 2� Determinar que, para o registro de medicamentos gen�ricos, as empresas interessadas cumpram na �ntegra os dispositivos deste regulamento.
Par�grafo �nico. Caso n�o tenha havido ainda, a divulga��o oficial por parte da ANVISA, de um medicamento de refer�ncia qualquer, as empresas interessadas em registrar o seu gen�rico correspondente dever�o formular questionamento por escrito a ANVISA, que far� a indica��o solicitada.
Art. 3� Determinar que somente poder�o realizar os testes necess�rios para as provas de Equival�ncia Farmac�utica, de Biodisponibilidade e de Bioequival�ncia de que trata este Regulamento, os centros devidamente autorizados pela ANVISA para estas finalidades.
Par�grafo �nico. As empresas interessadas na execu��o desses ensaios dever�o providenciar seu cadastramento na ANVISA e cumprir com os requisitos legais pertinentes � sua atividade.
Art. 4� Fica revogada a Resolu��o n� 391, de 9 de agosto de 1999, publicado no D.O.U. de 19 de novembro de 1999.
Art. 5� Esta Resolu��o entra em vigor na data da sua publica��o.
GONZALO VECINA NETO
(*) Republicado por ter sa�do com incorre��es, no original, publicado no
D.O.U. n� 6-E,Se��oI, P�g. 18, de 9 de janeiro de 2001.
REGULAMENTO T�CNICO PARA MEDICAMENTOS GEN�RICOS
1. ABRANG�NCIA
As provas de bioequival�ncia, a aferi��o da equival�ncia terap�utica, da equival�ncia farmac�utica, o registro, a intercambialidade e a dispensa��o dos medicamentos gen�ricos regem-se por este regulamento.
2. DEFINI��ES
2.1. Denomina��o Comum Brasileira (DCB) - denomina��o do f�rmaco ou princ�pio farmacologicamente ativo aprovada pelo �rg�o federal respons�vel pela vigil�ncia sanit�ria.
2.2. Denomina��o Comum Internacional (DCI) - denomina��o do f�rmaco ou princ�pio farmacologicamente ativo recomendada pela Organiza��o Mundial da Sa�de.
2.3. Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extens�o de absor��o de um princ�pio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentra��o/tempo na circula��o sist�mica ou sua excre��o na urina.
2.4. Equivalentes Farmac�uticos - s�o medicamentos que cont�m o mesmo f�rmaco, isto �, mesmo sal ou �ster da mesma mol�cula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmac�utica, podendo ou n�o conter excipientes id�nticos. Devem cumprir com as mesmas especifica��es atualizadas da Farmacop�ia Brasileira e, na aus�ncia destas, com as de outros c�digos autorizados pela legisla��o vigente ou, ainda, com outros padr�es aplic�veis de qualidade, relacionados � identidade, dosagem, pureza, pot�ncia, uniformidade de conte�do, tempo de desintegra��o e velocidade de dissolu��o, quando for o caso.
2.5. Medicamentos Bioequivalentes - s�o equivalentes farmac�uticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condi��es experimentais, n�o apresentam diferen�as estatisticamente significativas em rela��o � biodisponibilidade.

2.6. Equival�ncia Terap�utica dois medicamentos s�o considerados terapeuticamente equivalentes se eles s�o farmaceuticamente equivalentes e, ap�s administra��o na mesma dose molar, seus efeitos em rela��o � efic�cia e seguran�a s�o essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequival�ncia apropriados, ensaios farmacodin�micos, ensaios cl�nicos ou estudos in vitro.
2.7. Medicamento - produto farmac�utico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profil�tica, curativa, paliativa ou para fins de diagn�stico. � uma forma farmac�utica terminada que cont�m o f�rmaco, geralmente em associa��o com adjuvantes farmacot�cnicos.
2.7.1. Medicamento Gen�rico - medicamento similar a um produto de refer�ncia ou inovador, que pretende ser com este intercambi�vel, geralmente produzido ap�s a expira��o ou ren�ncia da prote��o patent�ria ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua efic�cia, seguran�a e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua aus�ncia, pela DCI.
2.7.2. Medicamento Inovador - medicamento apresentando em sua composi��o ao menos um f�rmaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo j� extinta, por parte da empresa respons�vel pelo seu desenvolvimento e introdu��o no mercado no pa�s de origem, e dispon�vel no mercado nacional. Em geral, o medicamento inovador � considerado medicamento de refer�ncia, entretanto, na aus�ncia do mesmo, a ANVISA indicar� o medicamento de refer�ncia.
2.7.3. Medicamento de Refer�ncia - medicamento inovador registrado no �rg�o federal respons�vel pela vigil�ncia sanit�ria e comercializado no Pa�s, cuja efic�cia, seguran�a e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao �rg�o federal competente, por ocasi�o do registro.
2.7.4. Medicamento Similar - aquele que cont�m o mesmo ou os mesmos princ�pios ativos, apresenta a mesma concentra��o, forma farmac�utica, via de administra��o, posologia e indica��o terap�utica, e que � equivalente ao medicamento registrado no �rg�o federal respons�vel pela vigil�ncia sanit�ria, podendo diferir somente em caracter�sticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e ve�culos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.
3. CRIT�RIOS E CONDI��ES PARA O REGISTRO E O CONTROLE DE
QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS GEN�RICOS
processo de registro de medicamentos gen�ricos ser� composto por tr�s etapas: primeira etapa: pr�-submiss�o; segunda etapa: submiss�o; terceira etapa: p�s- registro. As orienta��es quanto aos documentos necess�rios constam nos itens das respectivas etapas. Todos os documentos para registro de medicamentos gen�ricos remetidos � ANVISA dever�o ser capeados pela "Folha de Rosto" (ANEXO X) devidamente preenchida.
Obs.: A Etapa 1 Pr�-Submiss�o, � facultativa. Caso seja de conveni�ncia do solicitante, pode-se iniciar o processo na Etapa 2 Submiss�o, desde que as exig�ncias descritas no item 3.1 estejam implementadas e contempladas nessa etapa.
3.1. Etapa 1 - pr�-submiss�o (Fase de prepara��o para Registro do Medicamento)
3.1.1. medicamento Nacional
3.1.1.1. medicamento SEM registro na ANVISA
3.1.1.1.1. Solicita��o de autoriza��o para fabrica��o de lotes piloto
A solicita��o dever� conter as seguintes informa��es:
a) f�rmula padr�o, processo e equipamentos utilizados na fabrica��o do medicamento;
b) protocolo detalhado de estudo de estabilidade, conforme GUIA PARA A REALIZA��O DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE (ANEXO I, deste regulamento);
c) m�todos anal�ticos empregados;
d) protocolo de estudo de equival�ncia farmac�utica, indicando o medicamento de refer�ncia, com a descri��o dos ensaios a serem realizados, conforme GUIA PARA REALIZA��O DE ESTUDO E ELABORA��O DO RELAT�RIO DE EQUIVAL�NCIA FARMAC�UTICA (ANEXO II deste regulamento);
e) protocolo de estudo de bioequival�ncia, em duas c�pias, apresentado de acordo com o GUIA PARA PROTOCOLO E RELAT�RIO T�CNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE E DE BIOEQUIVAL�NCIA (ANEXO III deste regulamento). Nos casos em que n�o se aplica a realiza��o de tais estudos, quando indicado no GUIA PARA ISEN��O E SUBSTITUI��O DE ESTUDO DE BIOEQUIVAL�NCIA (ANEXO IV deste regulamento), apresentar justificativa t�cnica que fundamente tal isen��o.
3.1.1.1.2. Autoriza��o para fabrica��o de lotes piloto
A empresa, desde que satisfeitas as exig�ncias do item 3.1.1.1.1, estar� autorizada a fabricar tr�s lotes do medicamento contendo, no m�nimo, 100.000 unidades farmacot�cnicas para as formas farmac�uticas s�lidas de uso oral. Para as demais formas farmac�uticas ser�o exigidos lotes de, no m�nimo, 10 % do lote industrial. Para medicamentos com alto valor agregado, ser� exigida a fabrica��o de, no m�nimo, 30.000 unidades farmacot�cnicas ou justificativa t�cnica para a produ��o de lote de tamanho menor.
3.1.1.2. medicamento COM registro na ANVISA
No caso de medicamento j� registrado no Minist�rio da Sa�de, destinado ao registro e comercializa��o como medicamento gen�rico, as exig�ncias do item 3.1.1.1 poder�o ser atendidas retrospectivamente, desde que comprovada a valida��o do(s) m�todo(s) anal�tico(s), conforme GUIA PARA VALIDA��O DE M�TODOS ANAL�TICOS (ANEXO V deste regulamento), bem como a valida��o do processo de fabrica��o, ou cronograma de sua execu��o, e o procedimento operacional padr�o de limpeza dos equipamentos. Nestes casos, a empresa dever� apresentar:
a) c�pias de dossi�s completos de produ��o e controle de qualidade, referentes a tr�s lotes fabricados nos �ltimos tr�s anos;
b) valida��o dos m�todos anal�ticos empregados. No caso de metodologia farmacop�ica, apresentar dados de precis�o, exatid�o e linearidade;
c) dados de estabilidade de tr�s lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido;
d) protocolo de estudo de equival�ncia farmac�utica (ANEXO II deste regulamento);
e) protocolo de estudo de bioequival�ncia (ANEXO III deste regulamento), em duas c�pias. Nos casos em que n�o se aplica a realiza��o de tais estudos, apresentar justificativa t�cnica que fundamente tal isen��o;
Obs.: na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itens anteriores, a empresa dever� cumprir com a(s) respectiva(s) exig�ncia(s) do item 3.1.1.1.
3.1.2. medicamento Importado
3.1.2.1. com teste de bioequival�ncia a ser realizado NO Pa�s

Os procedimentos s�o:
a) importar amostras para tanto, seguir a legisla��o vigente para obten��o da licen�a de importa��o de amostras para testes in-vitro e in-vivo;
No caso de medicamento importado, destinado ao registro e comercializa��o como medicamento gen�rico, as exig�ncias do item 3.1.1.1 poder�o ser atendidas retrospectivamente, desde que comprovada a valida��o do(s) m�todo(s) anal�tico(s), conforme GUIA PARA VALIDA��O DE M�TODOS ANAL�TICOS (ANEXO V deste regulamento), bem como a valida��o do processo de fabrica��o, ou cronograma de sua execu��o, e o procedimento operacional padr�o de limpeza dos equipamentos. Nestes casos, a empresa dever� apresentar:
b) c�pias de dossi�s completos de produ��o e controle de qualidade, referentes a tr�s lotes fabricados nos �ltimos tr�s anos;
c) valida��o dos m�todos anal�ticos empregados. No caso de metodologia farmacop�ica, apresentar dados de precis�o, exatid�o e linearidade;
d) dados de estabilidade de tr�s lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido;
e) protocolo de estudo de equival�ncia farmac�utica (ANEXO II deste regulamento);
f) protocolo de estudo de bioequival�ncia (ANEXO III deste regulamento), em duas c�pias. Nos casos em que n�o se aplica a realiza��o de tais estudos, apresentar justificativa t�cnica que fundamente tal isen��o;
Obs.: 1 na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itens anteriores, a empresa dever� cumprir com a(s) respectiva(s) exig�ncia(s) do item 3.1.1.1.
3.1.2.2. com teste de bioequival�ncia realizado FORA do Pa�s
Para medicamentos fabricados fora do Pa�s, cujos estudos de bioequival�ncia j� tenham sido realizados, conforme as diretrizes desta Resolu��o, deve-se:
a) importar amostras Para tanto, seguir a legisla��o vigente para obten��o da licen�a de importa��o de amostras para testes in-vitro;
No caso de medicamento importado, destinado ao registro e comercializa��o como medicamento gen�rico, as exig�ncias do item 3.1.1.1 poder�o ser atendidas retrospectivamente, desde que comprovada a valida��o do(s) m�todo(s) anal�tico(s), conforme GUIA PARA VALIDA��O DE M�TODOS ANAL�TICOS (ANEXO V deste regulamento), bem como a valida��o do processo de fabrica��o, ou cronograma de sua execu��o, e o procedimento operacional padr�o de limpeza dos equipamentos. Nestes casos, a empresa dever� apresentar:
b) c�pias de dossi�s de ensaios de dissolu��o comparativos entre os tr�s medicamentos: teste, refer�ncia internacional empregada no estudo de bioequival�ncia e refer�ncia nacional, de acordo com as diretrizes do GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLU��O PARA FORMAS FARMAC�UTICAS S�LIDAS ORAIS DE LIBERA��O IMEDIATA (FFSOLI) (ANEXO VIII deste regulamento);
c) relat�rio t�cnico dos estudos de correla��o in-vitro/in-vivo (ANEXO IX deste regulamento), ou justificativa t�cnica de sua n�o realiza��o;
d) c�pia de documentos que comprovem a origem do medicamento de refer�ncia utilizado no estudo de bioequival�ncia (refer�ncia internacional), atrav�s de informa��es sobre o fabricante (mesma empresa, licenciamento, etc);
e) c�pias de dossi�s completos de produ��o e controle de qualidade, referentes a tr�s lotes fabricados nos �ltimos tr�s anos;
f)valida��o dos m�todos anal�ticos empregados. No caso de metodologia farmacop�ica, apresentar dados de precis�o, exatid�o e linearidade;
g)dados de estabilidade de tr�s lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido;
h)protocolo de estudo de equival�ncia farmac�utica (ANEXO II deste regulamento);
i)relat�rio t�cnico do estudo de bioequival�ncia (ANEXO III deste regulamento), em duas c�pias. Nos casos em que n�o se aplica a realiza��o de tais estudos, apresentar justificativa t�cnica que fundamente tal isen��o;
Obs.: 1 na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itens anteriores, a empresa dever� cumprir com a(s) respectiva(s) exig�ncia(s) do item 3.1.1.1.
Obs.: 2 ap�s a publica��o do registro, a crit�rio da ANVISA, poder� ser solicitado um novo estudo de bioequival�ncia tendo como refer�ncia o medicamento indicado pela Ag�ncia a ser realizado, preferencialmente, no Brasil.
Obs.: 3 para medicamentos fabricados fora do Pa�s, que n�o se enquadrem no item 3.1.2.2, todas as exig�ncias descritas no item 3.1.1.1 dever�o ser cumpridas, sendo dispensada autoriza��o de fabrica��o descrita no item 3.1.1.1.2.
3.2. Etapa 2 submiss�o (Solicita��o de Registro de Medicamento Gen�rico)
Para esta etapa, o procedimento para solicita��o de registro de medicamentos gen�rico � �nico, ou seja, � o mesmo para medicamento nacional ou importado.
3.2.1. aspectos legais
a)comprovante de dep�sito banc�rio original e c�pia autenticada;
b)c�pia de Licen�a de Funcionamento da empresa e/ou Alvar� Sanit�rio atualizado;
c)c�pia da Autoriza��o de Funcionamento da empresa publicada no Di�rio Oficial da Uni�o (DOU);
d)certificado de Responsabilidade T�cnica, emitido pelo Conselho Regional de Farm�cia;
e)certificado de Boas Pr�ticas de Fabrica��o e Controle (BPFC) emitido pela ANVISA para a linha de produ��o na qual o medicamento, objeto de registro, ser� fabricado.
Obs.: para medicamentos importados � necess�ria a apresenta��o do certificado de registro de medicamento gen�rico no pa�s de origem.
3.2.2. aspectos t�cnicos
3.2.2.1. formul�rios de peti��o FP1 e FP2
3.2.2.2. relat�rio t�cnico
relat�rio t�cnico dever� apresentar:
3.2.2.2.1. dados gerais
a)caracteriza��o f�sica e f�sico-qu�mica de todos os componentes da f�rmula contemplando ponto de fus�o, solubilidade, pKa, impurezas, polimorfismo, forma f�sica (amorfa/cristalina), solvata��o (solvato/hidrato/anidro) e quiralidade, entre outros;
b)forma farmac�utica;
c)f�rmula indicando os componentes por dose, e quando poss�vel, por grama, mililitro, unidade padr�o internacional, rela��o sal/base e excessos utilizados;
d)fun��o que as subst�ncias desempenham na f�rmula;
e)via de administra��o (para formas farmac�uticas l�quidas descrever o dosador inclu�do na embalagem, quando houver);
f)instru��es de uso, quando for o caso;
g)indica��es, finalidade ou uso a que se destina;
h)contra-indica��es;
i)efeitos colaterais e rea��es adversas;
j)restri��es ou cuidados que devem ser considerados;
k)precau��es e advert�ncias;
l)intera��o medicamentosa e alimentar;
m)altera��o nos exames cl�nicos laboratoriais;
n)superdosagem: sinais, sintomas e condutas;
o)prazo de validade;
p)cuidados de conserva��o.
3.2.2.2.2. dados de farmacodin�mica
a)mecanismo(s) de a��o;
b)posologia (doses m�ximas e m�nimas);
c)justificativa das doses indicadas;
d)�ndice terap�utico, quando couber.
3.2.2.2.2. dados de farmacocin�tica
a)absor��o;
b)distribui��o;
c)biotransforma��o;
d)excre��o.
3.2.2.3 relat�rio de produ��o e controle de qualidade
3.2.2.3.1. produ��o
Apresentar relat�rio contendo:
a)a descri��o completa da f�rmula mestre designando os componentes conforme a DCB, DCI ou a denomina��o descrita no Chemical Abstract Substance (CAS), respeitando-se esta ordem de prioridade;
b)descri��o da quantidade de cada subst�ncia, expressa no sistema m�trico decimal ou unidade padr�o, indicando sua fun��o na f�rmula e a respectiva refer�ncia de especifica��o de qualidade descrita na Farmacop�ia Brasileira ou, na aus�ncia desta, em outros c�digos oficiais autorizados pela legisla��o vigente;
c)a valida��o dos m�todos anal�ticos empregados;
d)a valida��o do processo produtivo, ou cronograma de sua execu��o, e o procedimento operacional padr�o de limpeza dos equipamentos;
Obs.: a reprodutibilidade de resultados entre o lote utilizado no estudo de bioequival�ncia e os lotes produzidos subsequentemente, deve ser verificada empregando-se m�todos descritos na Farmacop�ia Brasileira ou outros comp�ndios reconhecidos pela legisla��o vigente. Caso contr�rio, pode-se utilizar os m�todos e especifica��es propostos no dossi� de registro do medicamento, realizando-se, quando couber, estudo de correla��o in vitro-in vivo que considere as caracter�sticas de solubilidade e permeabilidade do f�rmaco (ANEXO IX deste regulamento).
3.2.2.3.2. controle de qualidade
3.2.2.3.2.1. mat�ria-prima
3.2.2.3.2.1.1. excipientes
Citar a refer�ncia bibliogr�fica.
Obs.: no caso de medicamento n�o descrito em comp�ndios oficiais, apresentar especifica��es e m�todos de an�lise adotados.
3.2.2.3.2.1.2. F�rmacos
Para medicamento descrito em comp�ndios oficiais, apresentar:
a)a(s) empresa(s) fabricante(s) e a rota de s�ntese;
b)descri��o das especifica��es;
c)os m�todos anal�ticos utilizados e a identifica��o;
d)a quantifica��o e limites de seus principais contaminantes, de acordo com a rota de s�ntese do f�rmaco;
e)a rela��o dos solventes utilizados no processo;
f)para os f�rmacos que apresentem quiralidade, cuja propor��o de estereois�meros possa comprometer a efic�cia e a seguran�a do medicamento: dados sobre os teores dos estereois�meros, sempre que a metodologia anal�tica estiver dispon�vel;
g)para os f�rmacos que apresentem polimorfismo: informa��es sobre os prov�veis polimorfos e, sempre que poss�vel, a metodologia anal�tica para sua determina��o.

Obs.: 1 no caso de f�rmaco n�o descrito em comp�ndios oficiais apresentar, adicionalmente, o m�todo anal�tico devidamente validado.
Obs.: 2 ser� aceita a indica��o de, no m�ximo, tr�s empresas fabricantes de f�rmaco, desde que todos os par�metros citados anteriormente, sejam informados no processo de registro. O f�rmaco proveniente de qualquer um dos fabricantes citados, dever� cumprir integralmente as especifica��es adotadas no desenvolvimento e teste do medicamento.
3.2.2.3.2.2. Medicamento
3.2.2.3.2.2.1. especifica��es e m�todos anal�ticos (enviar, adicionalmente, c�pia em disquete em MS-Word)
Para medicamentos farmacop�icos descrever as especifica��es e os m�todos anal�ticos utilizados, destacando-se, quando for o caso, o(s) ensaio(s) in-vitro que assegure(m) a reprodutibilidade da biodisponibilidade lote a lote, desde que comprovada a correla��o in-vitro/in-vivo, quando couber (ANEXO IX deste regulamento); as especifica��es de qualidade devem contemplar aspectos relevantes � sua efic�cia e seguran�a.
Obs.: Para medicamentos n�o farmacop�icos apresentar, adicionalmente, a valida��o do m�todo anal�tico utilizado.
3.2.2.3.2.2.2. equival�ncia farmac�utica
Em todos os casos, a empresa dever� comprovar a equival�ncia farmac�utica em rela��o ao medicamento de refer�ncia, utilizando, quando couber, monografia atualizada da Farmacop�ia Brasileira ou, na aus�ncia desta, de outros c�digos autorizados pela legisla��o vigente. Os resultados devem ser apresentados conforme modelo de relat�rio de equival�ncia farmac�utica (ANEXO II deste regulamento).
3.2.2.3.2.2.3. estabilidade
a) apresentar resultados e avalia��o do estudo de estabilidade acelerada dos tr�s lotes produzidos. Os medicamentos classificados nos itens 3.1.1.2 e 3.1.2, da fase de pr�-submiss�o, dever�o apresentar dados de estabilidade, contemplando o prazo de validade estabelecido;
Obs.: Nos casos de medicamentos registrados recentemente em que o teste de estabilidade a longo prazo n�o tenha sido conclu�do, excepcionalmente, e a crit�rio da ANVISA, poder� ser aceito o teste acelerado.
b)os medicamentos gen�ricos importados a granel dever�o apresentar os resultados e a avalia��o do teste de estabilidade, no acondicionamento final de comercializa��o;
c)a avalia��o dos resultados do estudo de estabilidade deve destacar a proje��o do prazo de validade e condi��es de armazenamento e distribui��o recomendadas;
3.2.2.3.2.3. material de acondicionamento e embalagem
Descrever as especifica��es e os m�todos anal�ticos utilizados.
3.2.2.4. relat�rio de testes biofarmacot�cnicos
Apresentar relat�rio t�cnico contendo os resultados e avalia��o do estudo de bioequival�ncia, conforme ANEXO III deste regulamento. O estudo de bioequival�ncia deve ser realizado utilizando-se o mesmo lote empregado no estudo de equival�ncia farmac�utica. No caso de medicamentos gen�ricos novos (produ��o de tr�s lotes), deve-se utilizar um lote para o qual tenha sido comprovada a estabilidade para a realiza��o dos testes de equival�ncia farmac�utica e bioequival�ncia. O relat�rio t�cnico dever� ser enviado em duas c�pias.
3.2.2.5. dizeres de embalagem secund�ria, prim�ria e bula
Os dizeres de embalagem secund�ria, prim�ria e bula devem ser equivalentes aos do medicamento de refer�ncia, estando de acordo com a legisla��o vigente. Enviar c�pia em disquete em MS-Word e duas vias impressas.
3.3. Etapa 3: p�s-registro
3.3.1. informa��es que a empresa dever� enviar ap�s a publica��o do registro
a)indicar a distribui��o dos primeiros lotes de fabrica��o (no m�nimo 3) para a ANVISA que, a seu crit�rio, far� apreens�o para an�lise de controle;
b)resultados e avalia��o final do estudo de estabilidade de longa dura��o dos tr�s lotes produzidos de acordo com o protocolo aprovado;
c)declara��o do prazo de validade e condi��es de armazenamento e distribui��o definitivos;
d)relat�rio de incid�ncia de rea��es adversas e inefic�cia terap�utica;
3.3.2. modifica��es que necessitam de aprova��o pr�via para sua implementa��o pelo fabricante
a)substitui��o de fabricante do f�rmaco;
b)altera��es da rota de s�ntese do f�rmaco;
c)altera��es na f�rmula e/ou material de acondicionamento e embalagem;
d)mudan�as no local de fabrica��o, �rea de produ��o e de equipamentos utilizados;
e)aumento ou diminui��o do tamanho de lote;
f)altera��es no processo produtivo.
A empresa dever� apresentar Formul�rios de Peti��o (FP1 e FP2) acompanhados da documenta��o exigida no item 3.2.1, incluindo relat�rio t�cnico relativo aos aspectos inerentes �s altera��es propostas.
3.3.3. informa��es dos efeitos da alimenta��o sobre a absor��o e requisi��o de um novo estudo de bioequival�ncia
estudos de bioequival�ncia que avaliem o efeito da alimenta��o sobre a absor��o de f�rmacos poder�o ser requeridos na fase p�s-registro. Outras situa��es em que possam ser requeridos novos estudos de bioequival�ncia s�o descritas no ANEXO VI deste regulamento.
4. PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS EM GERAL
As provas de biodisponibilidade dever�o ser apresentadas de acordo com o ANEXO III deste regulamento.
4.1. Etapas do estudo de biodisponibilidade
4.1.1 etapa cl�nica
a)os medicamentos a serem submetidos ao estudo de biodisponibilidade dever�o, inicialmente, ser analisados segundo sua monografia inscrita na Farmacop�ia Brasileira e, na falta desta, em outros c�digos autorizados pela legisla��o vigente;
b)o estudo de biodisponibilidade � realizado, geralmente, por meio da quantifica��o do f�rmaco ou do metab�lito ativo na circula��o (freq�entemente em plasma ou soro), ou atrav�s de sua quantifica��o na urina, quando justificado;
c)o estudo de biodisponibilidade � do tipo aberto, aleat�rio, cruzado. Os volunt�rios recebem os medicamentos teste e refer�ncia (medicamento administrado por via intravenosa ou, quando n�o for indicada, uma solu��o oral do f�rmaco) em ocasi�es separadas (per�odos), em esquema de dose simples ou m�ltipla. O intervalo entre os per�odos dever� ser de, no m�nimo, sete meias-vidas de elimina��o do f�rmaco, ou do metab�lito, quando o mesmo for ativo;
d)o cronograma de coleta das amostras dever� contemplar um tempo igual ou superior a 3-5 vezes a meia-vida de elimina��o do f�rmaco, ou do metab�lito, quando o mesmo for ativo;
e)o n�mero m�nimo de volunt�rios sadios dever� ser de 12, do sexo masculino (exceto para os casos em que o medicamento seja indicado apenas para mulheres), com idade entre 18 e 50 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido. A ANVISA poder� exigir um n�mero maior de volunt�rios para f�rmacos que apresentam grande variabilidade;
f)o peso dos volunt�rios dever� estar em um limite de � 15% do peso considerado normal, levando-se em considera��o a altura e estrutura f�sica;
g)deve-se evitar indiv�duos fumantes e com hist�rico de abuso de �lcool ou drogas. Caso sejam inclu�dos fumantes, os mesmos devem estar identificados;
h)medicamentos citot�xicos devem ser testados em pacientes volunt�rios, portadores da patologia para a qual o medicamento � indicado, com seu consentimento livre e esclarecido ou de seu representante legal, em caso de impossibilidade do mesmo;
i)o investigador deve preencher um formul�rio de registro de eventos adversos e relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos;
j)o projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento livre e esclarecido devem ser submetidos a um Comit� de �tica em Pesquisa (CEP) credenciado no Comit� Nacional de �tica em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Sa�de/MS;
k)os volunt�rios participantes dos estudos cl�nicos, que necessitem de confinamento, dever�o permanecer em local apropriado que atenda �s Boas Pr�ticas de Cl�nica (BPC), sob a responsabilidade de um m�dico;
4.1.2. etapa anal�tica
a)todas as etapas do estudo dever�o ser realizadas de acordo com as normas internacionais de Boas Pr�ticas de Laborat�rio (BPL);
b)os m�todos anal�ticos devem ser validados conforme ANEXO V deste regulamento;

c)estudos de estabilidade do f�rmaco nos l�quidos biol�gicos devem ser realizados, conforme item 3 do ANEXO V deste regulamento;
d)o protocolo anal�tico dever� conter os crit�rios para rean�lise das amostras. N�o mais do que 20% das amostras poder�o ser reanalisadas;
e)a perda de amostras em qualquer etapa do processo anal�tico dever� ser justificada;
f)a an�lise das amostras poder� ser efetuada nas seguintes condi��es: sem r�plica, em duplicata ou triplicata. Para an�lise de amostras em duplicata, deve-se utilizar o valor m�dio, e para triplicata, a m�dia dos dois valores mais pr�ximos;
4.1.3. etapa estat�stica
4.1.3.1. os par�metros farmacocin�ticos ser�o obtidos das curvas de concentra��o sangu�nea do f�rmaco versus tempo e analisados, estatisticamente, para determina��o da biodisponibilidade;
4.1.3.2. os seguintes par�metros farmacocin�ticos devem ser determinados:
4.1.3.2.1. �rea sob a curva de concentra��o sangu�nea versus tempo, calculada pelo m�todo dos trapez�ides, do tempo zero ao tempo t (ASC0-t), onde t � o tempo relativo � �ltima concentra��o determinada experimentalmente;
4.1.3.2.2. �rea sob a curva de concentra��o sangu�nea versus tempo, calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf = ASC0-t + Ct/lz, onde Ct � a �ltima concentra��o do f�rmaco determinada experimentalmente e lz � a constante de elimina��o da fase terminal. A ASC0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0-inf;

4.1.3.2.3. o pico de concentra��o m�xima (Cmax) do f�rmaco e/ou metab�lito e o tempo para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem interpola��o dos dados;
4.1.3.2.4. a depura��o (D), o volume aparente de distribui��o (Vd) e a meia-vida de elimina��o (t1/2)b do f�rmaco e/ou metab�lito tamb�m devem ser determinados, embora n�o haja necessidade de tratamento estat�stico;
4.1.3.2.5. nos estudos que empregam doses m�ltiplas devem ser determinados os seguintes par�metros:
a)ASC0-t calculado no intervalo de dose (t) no estado de equil�brio;
b)Cmax e Tmax, obtidos sem interpola��o de dados;
c)concentra��o m�nima do f�rmaco (Cmin), determinada no final de cada intervalo de dose do estado de equil�brio;
d)concentra��o m�dia do f�rmaco no estado de equil�brio (C* = ASC0-t /t);
e)grau de flutua��o no estado de equil�brio [GF = (Cmax - Cmin)/C* x 100];
4.1.3.2.6. no caso de estudos com doses m�ltiplas deve-se comprovar que o estado de equil�brio foi alcan�ado ap�s a administra��o dos medicamentos teste e de refer�ncia;
4.1.3.2.7. a biodisponibilidade absoluta (F) do medicamento dever� ser determinada e corresponde � fra��o da dose administrada do f�rmaco efetivamente absorvida. � calculada atrav�s da rela��o entre a �rea sob a curva (ASC0-inf) obtida ap�s administra��o do medicamento teste (Te) por via extravascular e a ASC0-inf obtida ap�s administra��o do medicamento refer�ncia (R) por via intravenosa. Caso a administra��o intravenosa n�o seja poss�vel, pode-se empregar uma solu��o contendo o f�rmaco, administrada por via oral. O c�lculo de F � efetuado atrav�s da f�rmula:
4.1.3.2.8. informar os programas (softwares) usados para a an�lise estat�stica dos dados.
5. CRIT�RIOS PARA PROVAS DE BIOEQUIVAL�NCIA DE MEDICAMENTOS GEN�RICOS
As provas de bioequival�ncia de medicamentos gen�ricos dever�o contemplar tr�s etapas: cl�nica, anal�tica e estat�stica, e devem ser apresentadas conforme o ANEXO III deste regulamento.
5.1. Etapa cl�nica
a)os medicamentos teste e refer�ncia a serem submetidos ao estudo de bioequival�ncia dever�o, inicialmente, ser analisados segundo sua monografia inscrita na Farmacop�ia Brasileira e, na falta desta, em outros c�digos autorizados pela legisla��o vigente, seguindo protocolo de equival�ncia farmac�utica (ANEXO II deste regulamento). A diferen�a de teor do f�rmaco entre os medicamentos teste e refer�ncia n�o deve ser superior a 5% (cinco por cento);
b)o estudo de bioequival�ncia � realizado, geralmente, por meio da quantifica��o do f�rmaco ou do metab�lito ativo na circula��o (frequentemente em plasma ou soro) ou atrav�s de sua quantifica��o na urina, quando justificado. Alternativamente, o estudo poder� ser realizado comparando medidas farmacodin�micas;
c)o estudo de bioequival�ncia � do tipo aberto, aleat�rio, cruzado. Os volunt�rios recebem os medicamentos teste e refer�ncia em ocasi�es separadas (per�odos), em esquema de dose simples ou m�ltipla. Os medicamentos devem ser administrados com volume de l�quido (geralmente �gua) padronizado (usualmente 200 ml);
d)o n�mero de per�odos e de seq��ncias do estudo ser� determinado em fun��o do n�mero de medicamentos em an�lise, de forma a assegurar a validade estat�stica. O intervalo entre os per�odos dever� ser de, no m�nimo, sete meias-vidas de elimina��o do f�rmaco ou do metab�lito, quando o mesmo for ativo;
e)em geral, emprega-se a quantifica��o do f�rmaco em amostras de sangue, plasma ou soro. O cronograma de coleta das amostras dever� contemplar um tempo igual ou superior a 3-5 vezes a meia-vida de elimina��o do f�rmaco ou do metab�lito, quando o mesmo for ativo;
f)o n�mero de volunt�rios sadios dever� sempre assegurar poder estat�stico suficiente para garantir a confiabilidade dos resultados do estudo de bioequival�ncia. O n�mero m�nimo de volunt�rios �, geralmente, igual a 24 indiv�duos, com idade entre 18 e 50 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido;
g)de acordo com o medicamento, os estudos poder�o ser conduzidos com volunt�rios do sexo masculino, feminino ou ambos, sendo que neste �ltimo caso, o n�mero de homens e de mulheres dever� ser igual;
h)o peso dos volunt�rios dever� estar em um limite de � 15% do peso considerado normal para homens e mulheres, levando-se em considera��o a altura e estrutura f�sica;
i)deve-se evitar indiv�duos fumantes e com hist�rico de abuso de �lcool ou drogas. Caso sejam inclu�dos fumantes, os mesmos devem estar identificados;
j)medicamentos citot�xicos devem ser testados em pacientes volunt�rios, portadores da patologia para a qual o medicamento � indicado, com seu consentimento livre e esclarecido ou de seu representante legal, em caso de impossibilidade do mesmo;
k)o investigador deve preencher um formul�rio de registro de eventos adversos e relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos;
l)o projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento livre e esclarecido devem ser submetidos a um Comit� de �tica em Pesquisa (CEP) credenciado no Comit� Nacional de �tica em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Sa�de/MS. Dever� constar no t�tulo do projeto o nome do f�rmaco, a dosagem, a forma farmac�utica e nome do fabricante dos medicamentos teste e de refer�ncia. Esse t�tulo tamb�m dever� constar no protocolo experimental, no termo de consentimento livre e esclarecido, bem como no parecer do Comit� de �tica em Pesquisa.
m)os volunt�rios participantes dos estudos cl�nicos, que necessitem de confinamento, dever�o permanecer em local apropriado que atenda �s Boas Pr�ticas de Cl�nica (BPC), sob a responsabilidade de um m�dico;
5.2. Etapa anal�tica
a)todas as etapas do estudo dever�o ser realizadas de acordo com as normas internacionais de Boas Pr�ticas de Laborat�rio (BPL);
b)os m�todos anal�ticos devem ser validados, conforme ANEXO V deste regulamento;
c)estudos de estabilidade do f�rmaco nos l�quidos biol�gicos devem ser realizados, conforme item 3 do ANEXO V deste regulamento;
d)o protocolo anal�tico dever� conter os crit�rios para rean�lise das amostras; n�o mais do que 20% das amostras poder�o ser reanalisadas;
e)deve-se justificar qualquer perda de amostra;
f)a an�lise das amostras poder� ser efetuada nas seguintes condi��es: sem r�plica, em duplicata ou triplicata. Para an�lise de amostras em duplicata, deve-se considerar o valor m�dio e para triplicata os dois valores mais pr�ximos;
g)todas as determina��es com valores menores do que o Limite de Quantifica��o (LQ), dever�o ser consideradas iguais a zero, para os c�lculos estat�sticos.
5.3. Etapa estat�stica
5.3.1. metodologia geral
5.3.1.1. os par�metros farmacocin�ticos ser�o obtidos das curvas de concentra��o sangu�nea do f�rmaco versus tempo, e analisados estatisticamente para determina��o da bioequival�ncia;
5.3.1.2. os seguintes par�metros farmacocin�ticos devem ser determinados:
5.3.1.2.1. a �rea sob a curva de concentra��o sangu�nea versus tempo, calculada pelo m�todo dos trapez�ides, do tempo zero ao tempo t (ASC0-t), onde t � o tempo relativo � �ltima concentra��o determinada experimentalmente;
5.3.1.2.2. a �rea sob a curva de concentra��o sangu�nea versus tempo, calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf = ASC0-t + Ct/lz, onde Ct � a �ltima concentra��o do f�rmaco determinada experimentalmente e lz � a constante de elimina��o da fase terminal. A ASC0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0-inf;
5.3.1.2.3. o pico de concentra��o m�xima (Cmax) do f�rmaco e/ou metab�lito e o tempo para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem interpola��o dos dados;
5.3.1.2.4. a depura��o (D), o volume aparente de distribui��o (Vd) e a meia-vida de elimina��o (t1/2) do f�rmaco e/ou metab�lito tamb�m devem ser determinados, embora n�o haja necessidade de tratamento estat�stico;
5.3.1.2.5. para estudos que empregam doses m�ltiplas devem ser determinados os seguintes par�metros:
a)ASC0-t calculado no intervalo de dose (t) no estado de equil�brio;
b)Cmax e Tmax, obtidos sem interpola��o de dados;
cconcentra��o m�nima do f�rmaco (Cmin), determinada no final de cada intervalo de dose do estado de equil�brio;
d)concentra��o m�dia do f�rmaco no estado de equil�brio (C* = ASC0-t /t);
e)grau de flutua��o no estado de equil�brio [GF = (Cmax - Cmin)/C* x 100];
5.3.1.2.6. para avalia��o da bioequival�ncia devem ser empregados os par�metros ASC0-t , Cmax e Tmax;
5.3.1.2.7. no caso de estudos com doses m�ltiplas deve-se comprovar que o estado de equil�brio foi alcan�ado ap�s a administra��o dos medicamentos teste e refer�ncia;
5.3.2. an�lise estat�stica
a)deve-se realizar an�lise de vari�ncia (ANOVA) dos par�metros farmacocin�ticos ASC0-t e Cmax para avaliar os efeitos de sequ�ncia (grupo), de volunt�rios, de per�odo e de tratamento;
b)para um estudo que emprega uma �nica dose dos medicamentos teste e refer�ncia, a ANOVA � geralmente realizada com os dados de ASC0-t e Cmax transformados em logar�tmo. A distribui��o dos dados transformados aproxima-se mais a uma distribui��o normal em rela��o aos dados n�o transformados;
c)deve-se empregar para an�lise de ASC0-t e Cmax, dois testes t unicaudais, com n�vel de signific�ncia de a = 0,05, construindo-se um intervalo de confian�a (IC) de 90% para a raz�o entre as m�dias dos valores obtidos com os medicamentos teste e refer�ncia, para cada um destes par�metros, utilizando-se dados transformados em logar�tmo. Tmax ser� analisado como diferen�a individual: teste(-)refer�ncia, construindo-se um intervalo de confian�a (IC) de 90%, utilizando-se teste n�o param�trico;
d)dois medicamentos ser�o considerados bioequivalentes quando o IC de 90% para a raz�o entre as m�dias de ASC0-t e de Cmax estiver compreendido entre 80 e 125%. Outros limites de IC de 90% poder�o ser aceitos mediante justificativas cient�ficas. Quando clinicamente relevante, Tmax dever� tamb�m ser considerado;
e)para f�rmacos que apresentem baixo �ndice terap�utico, tais como carbamazepina, �cido valpr�ico, clindamicina, entre outros, deve-se adotar IC 95%;
f)programas estat�sticos validados devem ser utilizados;
g)quando necess�rio, modelos estat�sticos apropriados, dependendo do tipo de estudo de bioequival�ncia (por exemplo, de doses m�ltiplas) devem ser empregados;
h)no caso de volunt�rios que apresentem comportamento discrepante nos par�metros de absor��o, em rela��o aos demais volunt�rios, sua exclus�o do estudo dever� ser justificada. Dever�o ser apresentados os resultados do estudo com e sem a inclus�o de seus dados;
i)informar os programas (softwares) usados para a an�lise estat�stica dos dados.
6. PRESCRI��O E DISPENSA��O DE MEDICAMENTOS GEN�RICOS
As exig�ncias descritas neste cap�tulo, somente ter�o efeito a partir da exist�ncia do(s) medicamento(s) gen�rico(s), na forma da Lei 9787/99, registrado(s) na ANVISA e disponibilizado(s) ao consumo.
6.1. Prescri��o
a)no �mbito do Sistema �nico de Sa�de (SUS), as prescri��es pelo profissional respons�vel adotar�o obrigatoriamente , a Denomina��o Comum Brasileira (DCB), ou, na sua falta, a Denomina��o Comum Internacional (DCI);
b)nos servi�os privados de sa�de, a prescri��o ficar� a crit�rio do profissional respons�vel, podendo ser realizada sob nome gen�rico ou comercial, que dever� ressaltar, quando necess�rio, as restri��es � intercambialidade;
c)no caso do profissional prescritor decidir pela n�o intercambialidade de sua prescri��o, esta manifesta��o dever� ser efetuada por item prescrito, de forma clara, leg�vel e inequ�voca, devendo ser feita de pr�prio punho, n�o sendo permitida quaisquer formas de impress�o, colagem de etiquetas, carimbos ou outras formas autom�ticas para esta manifesta��o.
6.2. Dispensa��o
a)ser� permitida ao profissional farmac�utico a substitui��o do medicamento prescrito, exclusivamente, pelo medicamento gen�rico correspondente, salvo restri��es expressas pelo profissional prescritor;
b)nestes casos, o profissional farmac�utico deve indicar a substitui��o realizada na prescri��o, apor seu carimbo onde conste seu nome e n�mero de inscri��o do Conselho Regional de Farm�cia, datar e assinar;
c)nos casos de prescri��o utilizando nome gen�rico, somente ser� permitida a dispensa��o do medicamento de refer�ncia ou de um gen�rico correspondente;
d)� dever do profissional farmac�utico explicar detalhadamente a dispensa��o realizada ao paciente ou usu�rio, bem como fornecer toda a orienta��o necess�ria ao consumo racional do medicamento gen�rico;
e)a substitui��o gen�rica dever� ser baseada na rela��o de medicamentos gen�ricos aprovados pela Ag�ncia Nacional de Vigil�ncia Sanit�ria e cujos registros tenham sido publicados no Di�rio Oficial da Uni�o;
f)a rela��o de medicamentos gen�ricos dever� ser divulgada pela ANVISA pelos meios de comunica��o.
ANEXO I
GUIA PARA A REALIZA��O DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE
1. TIPOS DE ESTUDO
1.1. estudos de estabilidade acelerada
s�o destinados a aumentar a velocidade de degrada��o qu�mica e modifica��o f�sica de uma subst�ncia e/ou altera��es de caracter�sticas de forma farmac�utica, usando condi��es for�adas de armazenamento, com o prop�sito de monitorar as rea��es de degrada��o e prever o prazo de validade nas condi��es normais de armazenamento;
1.2. estudos de estabilidade de longa dura��o
s�o valida��es dos experimentos em rela��o �s caracter�sticas f�sicas, qu�micas e biol�gicas do medicamento, durante e depois do prazo de validade esperado.
2. PROCEDIMENTO
2.1. amostragem

2.1.1. para fins de autoriza��o: tr�s lotes
2.1.1.1. os lotes amostrados dever�o conter, no m�nimo, 100.000 unidades farmacot�cnicas para as formas farmac�uticas s�lidas de uso oral.
2.1.1.2. para medicamentos de alto valor agregado, os lotes amostrados dever�o conter, no m�nimo, 30.000 unidades farmacot�cnicas. Lotes de tamanho menor dever�o ser justificados tecnicamente;
2.1.1.3. para as demais formas farmac�uticas ser�o exigidos lotes de, no m�nimo, dez por cento do lote industrial;
2.1.1.4. os lotes dever�o ser fabricados com diferentes lotes do f�rmaco;
2.1.2. devem constar do estudo, todos os detalhes sobre o lote
a)n�mero de lote;
b)tamanho do lote;
c)condi��es de armazenamento;
d)resultado dos ensaios;
e)data de fabrica��o;
f)tipo de material de acondicionamento;
g)n�mero de amostras testadas por lote;
h)n�mero de amostras analisadas por per�odo;
2.1.3. o estudo deve ser executado com o medicamento em seu acondicionamento original de comercializa��o.
2.2. condi��es dos ensaios
2.2.1. o estudo de estabilidade acelerada deve ser realizado a 40 � 2 �C / 75 � 5% de umidade relativa (UR), durante seis meses, com an�lises em 0, 30, 60, 90, e 180 dias, ou a 50 � 2 �C / 90 � 5% de UR durante tr�s meses, com an�lise em 0, 30, 60 e 90 dias;
2.2.2. o estudo de estabilidade de longa dura��o deve ser realizado a 30 � 2 �C / 70 � 5% de UR, durante o per�odo em que se pretende comprovar a estabilidade do produto. Neste caso, no primeiro ano, as amostras devem ser analisadas nos tempos 0, 3, 6, 9 e 12 meses, e depois deste per�odo uma vez ao ano;
2.2.3. para medicamentos cujo f�rmaco seja sens�vel ao calor e que requeiram armazenamento em condi��es alternativas de temperatura mais baixa, os estudos de estabilidade acelerada dever�o ser conduzidos, no m�nimo, a 15 �C acima da temperatura recomendada para armazenamento. Este estudo deve ser conduzido por seis meses, em condi��es de unidade relativa apropriadas. Outras condi��es ser�o aceitas mediante justificativa;
2.2.4. considera��es especiais podem ser necess�rias para medicamentos que podem sofrer altera��es f�sicas e/ou qu�micas devido � baixa temperatura; por exemplo, suspens�es ou emuls�es que possam sedimentar; cremes, �leos ou prepara��es semi-s�lidas que possam apresentar altera��es de viscosidade; e, prepara��es l�quidas que possam gerar problemas de precipita��o, por exemplo, solu��es concentradas;
2.2.5. quando o medicamento � acondicionado em recipientes que representam uma barreira para o vapor de �gua (ampola, frasco-ampola, seringas preenchidas), n�o h� necessidade de realizar armazenamento em condi��es de alta umidade relativa. Baixa umidade relativa pode afetar de modo adverso medicamentos l�quidos acondicionados em embalagens semi-perme�veis (solu��es em bolsas pl�sticas, gotas nasais em frascos pl�sticos, e assemelhados). Nestes casos o estudo de estabilidade acelerado deve ser realizado tamb�m nestas condi��es;
2.2.6. o protocolo do estudo deve contemplar avalia��es f�sicas, qu�micas, f�sico-qu�micas e biol�gicas, quando for o caso. Deve-se avaliar, tamb�m, a presen�a ou forma��o qualitativa e quantitativa de sub-produtos e/ou produtos de degrada��o, utilizando-se metodologia adequada.
3. DISPOSI��ES GERAIS
3.1. os ensaios de estabilidade acelerada permitem estabelecer um per�odo de vida �til provis�rio. Os mesmos devem ser complementados com estudos de longa dura��o, realizados nas condi��es de armazenamento determinadas para o medicamento. Formam parte de um programa de estabilidade;
3.2. os resultados dos estudos de estabilidade de longa dura��o se empregam para:
a)estabelecer o per�odo de vida �til do medicamento;
b)confirmar o per�odo de vida �til projetado;
c)recomendar as condi��es de armazenamento;
3.3. os estudos de estabilidade acelerada para a determina��o do per�odo de vida �til e as condi��es de armazenamento, podem ser aceitos provisoriamente por um per�odo de seis meses, ou tr�s meses, em situa��es dr�sticas, como requisito para o registro de um medicamento;
3.4. vencido o per�odo definido como provis�rio, o per�odo de vida �til deve ser confirmado mediante a apresenta��o de um estudo de estabilidade de longa dura��o;
3.5 o per�odo de vida �til se determina sempre de acordo com as condi��es de armazenamento;
3.6 se os lotes de um determinado medicamento apresentam diferentes perfis de estabilidade, o per�odo de vida �til proposto deve ser aquele baseado no lote menos est�vel;
3.7. pode ser estabelecido um per�odo de vida �til tentativo de 24 meses quando:
a)o princ�pio ativo � considerado est�vel;
b)os estudos realizados de acordo com o protocolo resultarem positivos;
c)existem dados indicativos de que as formula��es similares t�m um per�odo de vida �til de 24 meses ou mais;
d)houver continuidade dos estudos de longa dura��o at� alcan�ar o per�odo de vida �til.
3.8 depois de avaliar a estabilidade, devem constar da embalagem secund�ria e prim�ria do medicamento as seguintes condi��es de armazenamento:
a)manter � temperatura ambiente (15�C a 30�C);
b)manter entre 2�C e 8�C, sob refrigera��o;
c)manter abaixo de 8�C, sob refrigera��o;
d)manter congelado (-5�C a -20�C);
e)manter abaixo de 18�C;
3.9 as informa��es adicionais tais como: proteger da luz e manter em lugar seco, dever�o ser inclu�das, sempre e quando n�o sejam para ocultar problemas de estabilidade;
3.10. em caso de produtos que requeiram reconstitui��o ou dilui��o deve constar o per�odo pelo qual o produto mant�m a sua estabilidade depois da reconstitui��o, em condi��es de armazenamento determinadas;
3.11. os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstitui��o do medicamento ou, se existir mais de um, com aquele que estime obter o medicamento reconstitu�do menos est�vel, nas condi��es de temperaturas mais desfavor�veis.
ANEXO II
GUIA PARA REALIZA��O DO ESTUDO E ELABORA��O
DO RELAT�RIO DE EQUIVAL�NCIA FARMAC�UTICA
1. CRIT�RIOS PARA OS ESTUDOS DE EQUIVAL�NCIA FARMAC�UTICA PARA MEDICAMENTOS ISENTOS DO ESTUDO DE BIOEQUIVAL�NCIA, CONFORME ANEXO IV DESTE REGULAMENTO
Os estudos dever�o ser realizados em medicamentos teste e refer�ncia com, preferencialmente, at� seis meses de fabrica��o. O medicamento refer�ncia deve cumprir com todos os requisitos farmacop�icos.
1.1. Para ser registrado como gen�rico, o medicamento deve:
cumprir em sua totalidade com os requisitos farmacop�icos da monografia individual, inscrita na Farmacop�ia Brasileira. No caso de utiliza��o de algum outro c�digo autorizado pela legisla��o vigente, os requisitos farmacop�icos da monografia dever�o ser complementados com os ensaios descritos em m�todos gerais da Farmacop�ia Brasileira vigente, para a forma farmac�utica em estudo. Na falta de monografia farmacop�ica oficial, o estudo dever� ser realizado utilizando-se m�todo fornecido pela empresa solicitante, validado pelo laborat�rio executor do estudo, complementando-se com os ensaios descritos em m�todos gerais da Farmacop�ia Brasileira vigente. O estudo dever� ser realizado utilizando-se subst�ncias qu�micas de refer�ncia e /ou padr�es biol�gicos oficializados pela Farmacop�ia Brasileira ou por outros c�digos autorizados pela legisla��o vigente. Os ensaios para a comprova��o da equival�ncia farmac�utica devem ser realizados, simultaneamente, nos medicamentos teste e refer�ncia;
1.2. Apresentar Relat�rio T�cnico de Equival�ncia Farmac�utica, contendo:
1.2.1. certificado(s) de an�lise da Equival�ncia Farmac�utica do(s) medicamento(s) teste e refer�ncia, contemplando os seguintes itens:
1.2.1.1. no cabe�alho dos certificados:
a)nome fantasia do medicamento refer�ncia;
b)nome gen�rico segundo a DCB ou DCI;
c)nome do fabricante;
d)forma farmac�utica;
e)n�mero do lote;
f)data de fabrica��o;
g)prazo de validade;
h)n�mero e data de emiss�o do certificado;
1.2.1.2. no corpo dos certificados:
a)caracter�sticas do medicamento;
b)testes realizados (f�sico-qu�micos, qu�micos, biol�gicos etc);
c)especifica��es de cada ensaio com cita��o das fontes pesquisadas;
d)resultados encontrados;
1.2.1.3. no rodap� dos certificados:
a)data e assinatura do(s) analista(s) e do respons�vel;
b)observa��es pertinentes;
1.2.2. parecer conclusivo sobre a Equival�ncia Farmac�utica do medicamento estudado.
1.3. Os hist�ricos individuais das an�lises realizadas, contemplando os dados utilizados na avalia��o de cada ensaio incluindo, dados estat�sticos, tabelas com resultados, c�pia dos cromatogramas e espectros, dos medicamentos teste e refer�ncia, estar�o � disposi��o da Empresa contratante e da ANVISA.
2. CRIT�RIOS PARA ESTUDOS DE EQUIVAL�NCIA FARMAC�UTICA QUANDO A MESMA FOR ACEITA COMO INDICATIVO DA BIOEQUIVAL�NCIA, DE ACORDO COM O ITEM 2 DO ANEXO IV DESTE REGULAMENTO
Nos casos em que a equival�ncia farmac�utica for aceita como indicativo da bioequival�ncia, para obter registro como medicamento gen�rico, o mesmo deve cumprir as exig�ncias citadas no item 1, realizando-se, tamb�m, estudo comparativo dos perfis de dissolu��o em rela��o ao medicamento de refer�ncia conforme o GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLU��O PARA FORMAS FARMAC�UTICAS S�LIDAS ORAIS DE LIBERA��O IMEDIATA (FFSOLI) (ANEXO VIII deste regulamento).
3. CRIT�RIOS PARA ESTUDOS DE EQUIVAL�NCIA FARMAC�UTICA PARA MEDICAMENTOS A SEREM SUBMETIDOS AO ESTUDO DE BIOEQUIVAL�NCIA
Os estudos dever�o ser realizados em medicamentos teste e refer�ncia com, preferencialmente, at� seis meses de fabrica��o. O medicamento de refer�ncia deve cumprir com todos os requisitos farmacop�icos.
3.1. para obter registro como gen�rico, o medicamento deve:
3.1.1. cumprir em sua totalidade com os requisitos farmacop�icos da monografia individual, inscrita na Farmacop�ia Brasileira. No caso de utiliza��o de algum outro c�digo autorizado pela legisla��o vigente, os requisitos farmacop�icos da monografia dever�o ser complementados com os ensaios descritos em m�todos gerais descritos na Farmacop�ia Brasileira vigente, para a forma farmac�utica em estudo. Na falta de monografia farmacopeica oficial, o estudo dever� ser realizado utilizando-se m�todo fornecido pela empresa solicitante, validado pelo laborat�rio executor do estudo, complementando-se com os ensaios descritos em m�todos gerais da Farmacop�ia Brasileira vigente. O estudo dever� ser realizado utilizando-se subst�ncias qu�micas de refer�ncia e /ou padr�es biol�gicos oficializados pela Farmacop�ia Brasileira ou por outros c�digos autorizados pela legisla��o vigente. Os ensaios para a comprova��o da equival�ncia farmac�utica devem ser realizados, simultaneamente, nos medicamentos teste e refer�ncia;
3.1.2. a diferen�a de teor do f�rmaco entre os medicamentos teste e refer�ncia n�o deve ser superior a 5%, sem, contudo, ultrapassar os limites farmacop�icos.
3.2. apresentar os resultados do estudo comparativo de perfis de dissolu��o, de acordo com o ANEXO VIII deste regulamento.
3.3. apresentar Relat�rio T�cnico de Equival�ncia Farmac�utica, contendo:
3.3.1. certificado(s) de an�lise do(s) medicamento(s) teste e refer�ncia, contemplando os seguintes itens:
3.3.1.1. no cabe�alho dos certificados
a)nome fantasia do medicamento refer�ncia;
b)nome gen�rico segundo a DCB ou DCI;
c)nome do fabricante;
d)forma farmac�utica;
e)n�mero do lote;
f)data de fabrica��o;
g)prazo de validade;
h)n�mero e data de emiss�o do certificado;
3.3.1.2. no corpo dos certificados
a)caracter�sticas do medicamento;
b)testes realizados (f�sico-qu�micos, qu�micos, biol�gicos etc);
c)especifica��es de cada teste com cita��o das fontes pesquisadas;
d)resultados encontrados;
3.3.1.3. no rodap� dos certificados
a)data e assinatura do(s) analista(s) e do respons�vel;
b)observa��es pertinentes;
3.3.2. parecer conclusivo sobre a equival�ncia farmac�utica do medicamento estudado.
3.4. Os hist�ricos individuais das an�lises realizadas, contemplando os dados utilizados na avalia��o de cada ensaio incluindo, dados estat�sticos, tabelas com resultados, c�pia dos cromatogramas e espectros, dos medicamentos teste e refer�ncia, estar�o � disposi��o da Empresa contratante e da ANVISA.
ANEXO III
GUIA PARA PROTOCOLO E RELAT�RIO T�CNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE E DE BIOEQUIVAL�NCIA
1. t�tulo do projeto (deve conter o nome do f�rmaco, a dosagem, a forma farmac�utica e o nome dos fabricantes dos medicamentos teste e refer�ncia);
2. investigador principal (pesquisador respons�vel);
3. investigador cl�nico (deve ser obrigatoriamente um profissional m�dico);
4. n�mero e data do protocolo;
5. objetivo do estudo;
6. delineamento do estudo:
6.1. tipo;
6.2. medicamentos teste e refer�ncia (descri��o, n�mero do lote, data de fabrica��o, prazo de validade, etc);
6.3. posologia (dose e volume de l�quido para administra��o);
6.4. local e forma de confinamento dos volunt�rios;
6.5. hor�rios de jejum e de alimenta��o;
6.6. cronograma de coleta das amostras;
6.7. procedimentos para manipula��o das amostras;
6.8. m�todos anal�ticos;
7. popula��o do estudo:
7.1. descri��o detalhada (sexo, idade, peso, altura);
7.2. sele��o de volunt�rios:
7.2.1. avalia��o cl�nica (hist�ria m�dica e exame f�sico);
7.2.2. exames cl�nicos laboratoriais: eletrocardiograma, exames hematol�gicos, bioqu�micos (incluindo provas de fun��o hep�tica e renal), sorol�gicos (Hepatite B, Hepatite C, HIV), beta HCG (para as mulheres) e urina tipo I.
7.3. crit�rios de inclus�o;
7.4. crit�rios de exclus�o;
7.5. restri��es e proibi��es: antes, durante e ap�s o estudo;
7.6. crit�rios para descontinua��o ou retirada de volunt�rios do estudo;
8. rea��es adversas e procedimentos de emerg�ncia;
9. considera��es �ticas:
9.1. princ�pios b�sicos - devem seguir as resolu��es vigentes do Conselho Nacional de Sa�de-Minist�rio da Sa�de (CNS/MS), que regulamentam as normas de pesquisa em seres humanos;
9.2. parecer do Comit� de �tica em Pesquisa (CEP) credenciado no Comit� Nacional de �tica em Pesquisa (CONEP) do CNS/MS;
10. an�lise dos dados:
10.1. valida��o do procedimento anal�tico;
10.2. tratamento estat�stico;
11. ap�ndices;
11.1 amostras de reten��o (deve-se informar o n�mero de unidades dos medicamentos teste e refer�ncia que dever�o ser retidas, suficientes para repetir o ensaio. Essas amostras devem ser armazenadas em condi��es adequadas para preservar as caracter�sticas originais dos produtos at� o vencimento de sua validade);
11.2. invent�rio dos medicamentos utilizados no estudo (deve-se informar o n�mero de unidades dos medicamentos teste e refer�ncia utilizadas no ensaio, bem como qualquer perda ocorrida);
11.3. modelo de termo de consentimento livre e esclarecido;
11.4. formul�rio de registro de eventos adversos;
11.5. lista de randomiza��o
12. os documentos a serem submetidos � ANVISA, juntamente com o relat�rio t�cnico do estudo de bioequival�ncia s�o:
12.1. dados dos estudos de valida��o;
12.2. curvas de calibra��o e respectivas equa��es;
12.3. valida��o das corridas anal�ticas;

12.4. s�rie completa dos cromatogramas de 20% dos volunt�rios, com curvas de calibra��o e controles de qualidade;
12.5. todos os procedimentos operacionais padr�o (POP's) da parte anal�tica, dados originais, c�lculos de concentra��o e rean�lise de amostras;
12.6. procedimento de transporte das amostras de l�quidos biol�gicos, quando for o caso;
12.7. procedimento para a execu��o da etapa cl�nica - POP's da parte cl�nica: instru��es ao volunt�rio, identifica��o das amostras, procedimento de coleta de sangue, procedimento para a administra��o dos medicamentos;
12.8. relato de desvios de protocolo
Obs.: 1 toda documenta��o apresentada, referente �s fases cl�nica e anal�tica, deve ser assinada pelos respectivos respons�veis.
Obs.: 2 o relat�rio t�cnico relativo ao estudo de biodisponibilidade e de bioequival�ncia dever� ser entregue em duas c�pias impressas e uma c�pia em disquete contendo planilhas em MS-Excel com os resultados dos par�metros farmacocin�ticos calculados individualmente (ASC0-t , Cmax e Tmax), e os valores individuais das concentra��es plasm�ticas do f�rmaco, para todas as fases do estudo.
Obs.: 3 O protocolo do estudo, em duas c�pias, dever� ser entregue juntamente com o relat�rio t�cnico.
ANEXO IV
GUIA PARA ISEN��O E SUBSTITUI��O DE ESTUDOS DE BIOEQUIVAL�NCIA
1. OS ESTUDOS DE BIOEQUIVAL�NCIA S�O DISPENSADOS PARA OS SEGUINTES TIPOS DE MEDICAMENTOS
1.1. medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular, subcut�nea ou intratecal), como solu��es aquosas que cont�m o mesmo f�rmaco, na mesma concentra��o em rela��o ao medicamento refer�ncia e excipientes de mesma fun��o, em concentra��es compat�veis;
1.2. solu��es de uso oral que cont�m o mesmo f�rmaco, na mesma concentra��o em rela��o ao medicamento refer�ncia e que n�o cont�m excipientes que afetem a motilidade gastrintestinal ou a absor��o do f�rmaco;
1.3. p�s para reconstitui��o que resultem em solu��o que cumpra com os requisitos (1.1) e (1.2);
1.4. gases;
1.5. solu��es aquosas otol�gicas e oft�lmicas que cont�m o mesmo f�rmaco, nas mesmas concentra��es em rela��o ao medicamento refer�ncia e excipientes de mesma fun��o, em concentra��es compat�veis;
1.6. para medicamentos de uso t�pico, n�o destinados a efeito sist�mico, contendo o mesmo f�rmaco, na mesma concentra��o em rela��o ao medicamento refer�ncia e excipientes de mesma fun��o, em concentra��es compat�veis, destinados ao uso otol�gico e oft�lmico, que se apresentem na forma de suspens�o, devem ser apresentados os resultados de estudos farmacodin�micos que fundamentem a equival�ncia terap�utica, sendo que o modelo de estudo farmacodin�mico deve ser aprovado previamente pela ANVISA;
1.7. medicamentos inalat�rios ou sprays nasais administrados com ou sem dispositivo, apresentados sob forma de solu��o aquosa e contendo o mesmo f�rmaco, na mesma concentra��o em rela��o ao medicamento refer�ncia e excipientes de mesma fun��o, em concentra��es compat�veis;

1.8. medicamentos de uso oral cujos f�rmacos n�o sejam absorvidos no trato gastrintestinal.
2. CASOS EM QUE A BIOEQUIVAL�NCIA PODE SER SUBSTITU�DA PELA EQUIVAL�NCIA FARMAC�UTICA
2.1. no caso de medicamentos gen�ricos de libera��o imediata, com v�rias dosagens, mesma forma farmac�utica e formula��es equivalentes, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local de fabrica��o, o estudo de bioequival�ncia dever� ser realizado com a maior dosagem ficando isentas desse estudo as de menor dosagem, caso os perfis de dissolu��o dos f�rmacos, entre todas as dosagens, sejam compar�veis (conforme o GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLU��O PARA FORMAS FARMAC�UTICAS S�LIDAS ORAIS DE LIBERA��O IMEDIATA (FFSOLI) ANEXO VIII deste regulamento). N�o sendo poss�vel utilizar a maior dosagem no estudo de bioequival�ncia deve-se justificar tecnicamente. Esta regra se aplica aos f�rmacos que apresentam farmacocin�tica linear na faixa terap�utica;
2.2. para medicamentos isentos de prescri��o m�dica, que contenham os f�rmacos �cido acetilsalic�lico, paracetamol, dipirona ou ibuprofeno, na forma farmac�utica s�lida, haver� isen��o do estudo de bioequival�ncia caso o perfil de dissolu��o seja compar�vel ao do medicamento de refer�ncia, empregando-se os crit�rios de compara��o descritos no ANEXO VIII deste regulamento.
2.3. medicamentos de aplica��o t�pica, exceto os previstos no item 1.6, na mesma concentra��o em rela��o ao medicamento de refer�ncia e excipientes de mesma fun��o, em concentra��es compat�veis.
ANEXO V
GUIA PARA VALIDA��O DE M�TODOS ANAL�TICOS
1. CONSIDERA��ES GERAIS
a)A valida��o deve garantir, atrav�s de estudos experimentais, que o m�todo atenda �s exig�ncias das aplica��es anal�ticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar precis�o, exatid�o, linearidade, sensibilidade e especificidade, adequados � an�lise. Desse modo, � importante ressaltar que todos os equipamentos e materiais devem apresentar-se devidamente calibrados e os analistas dever ser qualificados e adequadamente treinados;
b)deve-se utilizar subst�ncias qu�micas de refer�ncia e /ou padr�es biol�gicos oficializados pela Farmacop�ia Brasileira ou por outros c�digos autorizados pela legisla��o vigente. Ser�o admitidos estudos utilizando padr�es secund�rios desde que seja comprovada sua certifica��o, na aus�ncia de subst�ncias qu�micas de refer�ncia e/ou padr�es biol�gicos farmacop�icos;
c)para os estudos de biodisponibilidade e bioequival�ncia deve-se utilizar padr�o interno, sempre que m�todos cromatogr�ficos forem utilizados. Deve-se justificar a impossibilidade de sua utiliza��o;
d)as informa��es contidas nesse guia s�o mais indicadas para m�todos cromatogr�ficos utilizados na determina��o de f�rmacos e seus metab�litos em matrizes biol�gicas, tais como sangue, soro, plasma ou urina. Ele tamb�m deve ser empregado para outras t�cnicas anal�ticas, tais como m�todos microbiol�gicos e imunol�gicos, ou para outras matrizes biol�gicas, embora nestes casos, um alto grau de variabilidade possa ser observado.
1.1. Precis�o
1.1.1. A repetibilidade do m�todo � verificada atrav�s de, no m�nimo, 9 (nove) determina��es contemplando o limite de varia��o do procedimento ou seja, 3 (tr�s) concentra��es, baixa, m�dia e alta, com 3 (tr�s) r�plicas cada, ou por 6 (seis) determina��es considerando-se a concentra��o m�dia correspondente a 100% do esperado;

1.1.2. a precis�o deve ser determinada em um mesmo dia (precis�o intra-dia) e em dias diferentes (precis�o inter-dias);
1.1.3. pode ser expressa como desvio padr�o relativo (DPR) ou coeficiente de varia��o (CV%), n�o se admitindo valores superiores a 15%, segundo a f�rmula:
<< Figura >>
onde, D P � o desvio padr�o e C M D, a concentra��o m�dia determinada.
1.2. Exatid�o
1.2.1. A exatid�o do m�todo deve ser determinada ap�s o estabelecimento da linearidade, limite de varia��o e da especificidade do mesmo, sendo verificada atrav�s de, no m�nimo, 9 (nove) determina��es contemplando o limite de varia��o do procedimento ou seja, 3 (tr�s) concentra��es, baixa, m�dia e alta, com 3 (tr�s) r�plicas cada . Os ensaios devem ser realizados um mesmo dia (exatid�o intra-dia) e em dias diferentes (exatid�o inter-dias);
1.2.2. a exatid�o � expressa pela rela��o entre a concentra��o m�dia determinada experimentalmente e a concentra��o te�rica correspondente:
<< Figura >>
1.3. Curva de calibra��o/linearidade
1.3.1. Recomenda-se que sua determina��o seja realizada por meio da an�lise de amostras extra�das da matriz apropriada, no m�nimo, 5 (cinco) concentra��es diferentes. Procedimentos alternativos devem ser justificados;
1.3.2. quando houver linearidade, os resultados devem ser analisados por m�todos estat�sticos apropriados como, por exemplo, o c�lculo de regress�o linear pelo m�todo dos m�nimos quadrados. Deve-se apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento matem�tico), o coeficiente de correla��o linear e o intercepto da reta.
1.4. Intervalos das curvas de calibra��o
1.4.1. O intervalo da curva de calibra��o deriva do estudo de linearidade do m�todo e depende do objetivo de sua aplica��o. As amostras analisadas dentro do intervalo da curva de calibra��o devem apresentar linearidade, exatid�o e precis�o compat�veis;
1.4.2. especifica��es m�nimas para a curva de calibra��o:
1.4.2.1. an�lise de f�rmacos e medicamentos: 80 - 120% da concentra��o te�rica;
1.4.2.2. uniformidade de conte�do: 70 - 130% da concentra��o te�rica;
1.4.2.3. teste de dissolu��o: � 20% al�m do intervalo especificado;
1.4.2.4. determina��o de impurezas: do n�vel de impureza esperado at� 120% do limite m�ximo especificado. Quando apresentarem import�ncia toxicol�gica ou efeitos farmacol�gicos inesperados, os limites de quantifica��o e detec��o devem ser adequados �s quantidades de impurezas a serem controladas.
1.5. Especificidade/seletividade
1.5.1. Nos estudos de especificidade de m�todos para determina��o do teor do f�rmaco, procede-se analisando a solu��o padr�o do mesmo, em presen�a de quantidades conhecidas de poss�veis interferentes (impurezas/excipientes/produtos de degrada��o), demonstrando-se que os resultados n�o s�o afetados pela presen�a de tais componentes. Para tanto, comparam-se os resultados com aqueles obtidos a partir do ensaio de solu��es semelhantes isentas do f�rmaco. Para testes de determina��o de impurezas deve-se demonstrar, tamb�m, a separa��o individual dos interferentes relevantes;
1.5.2. na aus�ncia de padr�o do produto de degrada��o, sub-produto ou impureza, a especificidade do m�todo pode ser determinada comparando-se os resultados de an�lise das amostras contendo tais componentes com os resultados de an�lise das mesmas amostras utilizando-se outro m�todo bem caracterizado e validado. Quando apropriado, nestes casos, deve-se submeter as amostras a condi��es de estresse: luz, calor, umidade, hidr�lise e oxida��o.
1.6. Limite de quantifica��o (LQ)
1.6.1. Estabelecido por meio da an�lise de solu��es contendo concentra��es decrescentes do f�rmaco at� o menor n�vel determin�vel com precis�o e exatid�o aceit�veis. Pode ser expresso pela equa��o:
<< Figura >>
onde: DP � o desvio padr�o do intercepto com o eixo do Y de v�rias curvas de calibra��o constru�das contendo concentra��es do f�rmaco pr�ximas ao suposto limite de quantifica��o. O desvio padr�o pode ainda ser obtido a partir da an�lise de um apropriado n�mero de amostras do branco; ic � a inclina��o da curva de calibra��o;
1.6.2. pode-se, tamb�m, utilizar a raz�o de 5:1 entre o sinal e o ru�do da linha de base, devendo-se especificar o m�todo utilizado para determina��o do LQ;
1.7. Limite de detec��o (LD)
Estabelecido por meio da an�lise de solu��es de concentra��es conhecidas e decrescentes do f�rmaco, at� o menor n�vel detect�vel. Recomenda-se que o LD seja de 2 a 3 vezes superior ao ru�do da linha de base. Pode ser expresso pela equa��o:
<< Figura >>
onde: DP � o desvio padr�o do intercepto com o eixo do Y de v�rias curvas de calibra��o constru�das contendo concentra��es do f�rmaco pr�ximas ao suposto limite de quantifica��o. O desvio padr�o pode ainda ser obtido a partir da an�lise de um apropriado n�mero de amostras do branco; ic � a inclina��o da curva de calibra��o;
1.8. Robustez
A avalia��o da robustez deve ser considerada durante a fase de desenvolvimento do m�todo. Constatando-se suscetibilidade a varia��es nas condi��es anal�ticas, estas dever�o ser adequadamente controladas ou precau��es devem ser inclu�das no procedimento.
Exemplos de varia��es:
estabilidade das solu��es anal�ticas;
tempo de extra��o;
Varia��es t�picas em cromatografia l�quida:
influ�ncia da varia��o de pH da fase m�vel;
influ�ncia da varia��o da composi��o da fase m�vel;
diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes);
temperatura;
velocidade de fluxo;
Varia��es t�picas em cromatografia gasosa:
diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes);
temperatura;
velocidade de fluxo.
2. CONSIDERA��ES ESPEC�FICAS RELEVANTES AO ESTUDO DE ESTABILIDADE
2.1. O m�todo anal�tico empregado deve ser indicador de estabilidade, demonstrando especificidade e sensibilidade para os produtos de degrada��o eventualmente formados n�o sendo, necessariamente, o mesmo empregado no teste de determina��o do teor;
2.2. o m�todo anal�tico para realiza��o do estudo de estabilidade dever� ser validado observando os par�metros de exatid�o, precis�o, linearidade, limite de detec��o, limite de quantifica��o, especificidade, limite de varia��o e robustez. Esta valida��o dever� ser realizada em presen�a dos sub-produtos e/ou produtos de degrada��o. Na aus�ncia de padr�es, deve-se submeter as amostras a condi��es de estresse: luz, calor, umidade, hidr�lise e oxida��o.
3. ESTUDO DE ESTABILIDADE DO F�RMACO EM L�QUIDOS BIOL�GICOS
a)A estabilidade do f�rmaco em l�quidos biol�gicos depende de suas propriedades qu�micas, da matriz biol�gica e do material de acondicionamento utilizado. A estabilidade determinada, para um tipo matriz e de material de acondicionamento espec�fico n�o pode ser extrapolada para outros;
b)as determina��es de estabilidade devem utilizar um conjunto de amostras, preparadas a partir de uma solu��o estoque recente do f�rmaco em an�lise, adicionado a uma matriz biol�gica isenta de interfer�ncia.
3.1. Estabilidade de curta dura��o
3.1.1. Estabilidade em ciclos de congelamento e descongelamento
Deve-se testar a estabilidade do f�rmaco durante tr�s ciclos de congelamento e descongelamento utilizando-se, no m�nimo, tr�s amostras das concentra��es baixa e alta determinadas na valida��o do m�todo anal�tico, nas seguintes condi��es: as amostras devem ser congeladas a -20 �C, ou outra temperatura indicada para o armazenamento (por exemplo, -70 �C) e mantidas por 24 horas, sendo ent�o submetidas ao descongelamento � temperatura ambiente. Quando completamente descongeladas, as amostras devem ser novamente congeladas a -20 �C, por 12 a 24 horas, e assim, sucessivamente, at� completar os tr�s ciclos, quantificando-se o f�rmaco nas amostras ap�s o terceiro ciclo.
3.1.2. Estabilidade no tempo e condi��es de an�lise
3.1.2.1. O f�rmaco deve permanecer est�vel durante o tempo de an�lise. Para verifica��o dessa propriedade utiliza-se, no m�nimo, tr�s amostras das concentra��es baixa e alta determinadas na valida��o do m�todo anal�tico. Cada uma delas ser� submetida ao descongelamento natural, a temperatura ambiente, e mantida nesta condi��o pelo tempo m�ximo esperado para dura��o do ensaio;
3.1.2.2. em caso de utiliza��o de equipamentos que empregam sistemas autom�ticos de amostragem/inje��o, que podem apresentar recurso de controle de temperatura (por exemplo, refrigera��o), deve-se realizar estudo de estabilidade do f�rmaco, na amostra processada para an�lise, incluindo o padr�o interno, na temperatura sob a qual o teste ser� realizado.
3.2. Estabilidade de longa dura��o
3.2.1. O tempo de armazenamento para o estudo de estabilidade de longa dura��o deve exceder o intervalo de tempo compreendido entre a coleta da primeira amostra e a an�lise da �ltima, de acordo com o cronograma apresentado no protocolo de estudo de bioequival�ncia ou de biodisponibilidade;
3.2.2. a temperatura utilizada no ensaio deve reproduzir a recomendada para armazenamento das amostras, normalmente igual a 20 �C. Os resultados devem ser comparados com a m�dia daqueles verificados no primeiro dia do estudo. Para verifica��o dessa propriedade utiliza-se, no m�nimo, tr�s amostras das concentra��es baixa e alta determinadas na valida��o do m�todo anal�tico.
3.3. Estabilidade das solu��es-padr�o
3.3.1. A estabilidade das solu��es-padr�o do f�rmaco e de padr�o interno no l�quido biol�gico, � temperatura ambiente, deve ser avaliada a partir de, no m�nimo, seis horas ap�s sua prepara��o.
3.3.2. tais solu��es, devem ser refrigeradas ou congeladas por sete a quatorze dias, ou outro per�odo apropriado;
3.3.3. os resultados desse teste devem ser comparados com aqueles obtidos utilizando-se solu��es recentemente preparadas do f�rmaco e padr�o interno no l�quido biol�gico.
3.4. An�lise estat�stica dos resultados
Qualquer que seja o m�todo estat�stico utilizado para avaliar os resultados dos estudos de estabilidade, este dever� estar descrito claramente no procedimento operacional padr�o (POP).
4. CONSIDERA��ES ESPEC�FICAS RELEVANTES PARA M�TODOS BIOANAL�TICOS
4.1. Valida��o pr�-estudo
4.1.1. Especificidade
a)Analisar amostras da matriz biol�gica (sangue, plasma, soro, urina, ou outra) obtidas de seis indiv�duos, sendo quatro amostras normais, uma lip�mica e uma hemolisada, sob condi��es controladas referentes ao tempo, alimenta��o e outros fatores importantes para o estudo. Cada amostra branco deve ser testada utilizando o procedimento e as condi��es cromatogr�ficas e espectrofotom�tricas propostas. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos com solu��o aquosa do analito, em concentra��o pr�xima ao LQ;
b)qualquer amostra branco que apresentar interfer�ncia significativa no tempo de reten��o do f�rmaco, metab�lito ou padr�o interno, deve ser rejeitada. Caso uma ou mais das amostras analisadas apresentarem tal interfer�ncia, novas amostras de outros seis indiv�duos devem ser testadas. Caso uma ou mais das amostras deste grupo apresentarem interfer�ncia significativa no tempo de reten��o do f�rmaco, o m�todo deve ser alterado visando elimin�-la;
c)os interferentes podem ser componentes da matriz biol�gica, metab�litos, produtos de decomposi��o e medicamentos utilizados concomitantemente ao estudo. A interfer�ncia da nicotina, cafe�na, produtos de venda isenta de prescri��o e metab�litos deve ser considerada sempre que necess�rio;
d) caso o m�todo seja destinado � quantifica��o de mais de um f�rmaco, cada um deve ser injetado separadamente para determinar os tempos de reten��o individuais e assegurar que impurezas de um f�rmaco n�o interfiram na an�lise do outro.
4.1.2. Curva de calibra��o/linearidade
4.1.2.1. Deve-se construir uma curva de calibra��o para cada f�rmaco utilizando-se a mesma matriz biol�gica proposta para o estudo. A curva de calibra��o deve incluir a an�lise da amostra branco (matriz biol�gica isenta de padr�o do f�rmaco e do padr�o interno), da amostra zero (matriz biol�gica mais o padr�o interno) e de cinco a oito amostras contendo padr�o do f�rmaco e padr�o interno, contemplando o limite de varia��o esperado (80% da concentra��o mais baixa e 120% da concentra��o mais alta que se pretende analisar), inclusive o LQ.
4.1.2.2. Fatores a serem considerados na avalia��o da curva de calibra��o:
a)desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em rela��o a concentra��o nominal para o LQ;
b)desvio menor ou igual a 15 % (quinze por cento) em rela��o � concentra��o nominal para as outras concentra��es da curva de calibra��o;

c)no m�nimo quatro de seis concentra��es da curva de calibra��o devem cumprir com os crit�rios anteriores, incluindo o LQ e a maior concentra��o da curva de calibra��o;
d)o coeficiente de correla��o linear deve ser igual ou superior a 0,95.
4.1.3. Limite de quantifica��o (LQ)
4.1.3.1. Nenhuma interfer�ncia significativa deve ser apresentada pela amostra branco no tempo de reten��o do f�rmaco. O LQ deve ser no m�nimo cinco vezes superior a qualquer interfer�ncia da amostra branco no tempo de reten��o do f�rmaco;
4.1.3.2. o pico de resposta do f�rmaco no LQ deve ser identific�vel e reprodut�vel com precis�o de 20% (vinte por cento) e exatid�o de 80 (oitenta por cento)-120% (cento e vinte por cento);
4.1.4. Precis�o
Recomenda-se, no m�nimo, a an�lise de tr�s concentra��es (baixa, m�dia e alta) dentro da faixa de limite esperado, realizando-se pelo menos cinco r�plicas. O CV n�o deve exceder 15% (quinze por cento), exceto para o LQ, para o qual se admite valores menores ou igual a 20% (vinte por cento). Deve-se realizar an�lises em um �nico dia e em v�rios dias (ensaios intra-dia e inter-dias), conforme descrito no item 1.1 deste anexo;
4.1.5. Exatid�o
Determina-se pela an�lise de amostras contendo quantidades conhecidas de f�rmaco, em tr�s concentra��es (baixa, m�dia e alta) dentro da faixa de limite esperado, realizando-se pelo menos cinco r�plicas. O desvio n�o deve exceder 15% (quinze por cento), exceto para o LQ, para o qual se admite valores menores ou iguais a 20% (vinte por cento). As an�lises devem ser realizadas em um �nico dia e em v�rios dias conforme descrito no item 1.2 deste anexo;
4.1.6. Recupera��o
A recupera��o mede a efici�ncia do procedimento de extra��o de um m�todo anal�tico dentro de um limite de varia��o. Porcentagens de recupera��o pr�ximas a 100% s�o desej�veis, por�m, admite-se valores menores, por exemplo, de 50 a 60%, desde que a recupera��o seja precisa e exata. Este teste deve ser realizado comparando-se os resultados anal�ticos de amostras extra�das a partir de tr�s concentra��es (baixa, m�dia e alta) com os resultados obtidos com solu��es padr�o n�o extra�das, que representam 100% de recupera��o;
4.2. Controle de qualidade (CQ)
4.2.1. CQ do limite de quantifica��o (CQ-LQ): mesma concentra��o de LQ;
4.2.2. CQ de baixa concentra��o (CQB): menor ou igual 3 x LQ;
4.2.3. CQ de m�dia concentra��o (CQM): aproximadamente a m�dia entre CQB e CQA;
4.2.4. CQ de alta concentra��o (CQA): 75 a 90% da maior concentra��o da curva de calibra��o;
4.3. Crit�rios de aceita��o
O m�todo anal�tico � considerado validado quando cumpre com os seguintes crit�rios:
4.3.1. precis�o: os CVs calculados a partir de matrizes biol�gicas obtidas no m�nimo, de tr�s indiv�duos, para CQB, CQM e CQA devem ser menores ou iguais a 15%, e menores ou iguais a 20% para CQ-LQ;
4.3.2. exatid�o: deve apresentar valores compreendidos dentro de mais ou menos 15% do valor nominal para CQB, CQM e CQA, e de mais ou menos 20% para CQ-LQ, calculados a partir de matrizes biol�gicas obtidas de, no m�nimo, tr�s indiv�duos;
4.3.3. sensibilidade: a menor concentra��o da curva de calibra��o pode ser aceita como o LQ do m�todo quando o CV para CQ-LQ, calculado a partir de matrizes biol�gicas obtidas de, no m�nimo, tr�s indiv�duos, for inferior ou igual a 20%;
4.3.4. especificidade: a resposta de picos interferentes no tempo de reten��o do f�rmaco deve ser inferior a 20% da resposta do LQ. A resposta de picos interferentes no tempo de reten��o do f�rmaco e do padr�o interno devem ser inferiores, respectivamente, a 20% e 5% da resposta na concentra��o utilizada;
Obs.: com o m�todo anal�tico validado, sua precis�o e exatid�o devem ser monitoradas continuamente para assegurar desempenho satisfat�rio. Para atingir este objetivo, seis amostras de controle de qualidade (duas CQB, duas CQM e duas CQA) devem ser analisadas, juntamente com as demais amostras, a intervalos adequados, dependendo do n�mero total de amostras. Os resultados das amostras do CQ servir�o de base para aceita��o ou rejei��o da corrida anal�tica. No m�nimo, quatro de seis amostras de CQ podem apresentar desvio de mais ou menos 20% do seu respectivo valor nominal. Duas de seis amostras de CQ podem estar fora destes limites, mas n�o para a mesma concentra��o.
ANEXO VI
SITUA��ES EM QUE UM NOVO ESTUDO PARA COMPROVA��O DE BIOEQUIVAL�NCIA PODER� SER REQUERIDO
A Ag�ncia Nacional de Vigil�ncia Sanit�ria poder� requerer novos estudos para comprova��o de bioequival�ncia para um produto j� registrado como gen�rico nas seguintes situa��es:
a)evid�ncia cl�nica de que um produto n�o apresenta equival�ncia terap�utica em rela��o ao medicamento refer�ncia;
b)evid�ncia documentada de que um produto n�o seja bioequivalente em rela��o ao medicamento refer�ncia;
ANEXO VII
MEDICAMENTOS QUE N�O SER�O ACEITOS PARA
REGISTRO COMO MEDICAMENTOS GEN�RICOS
1. Medicamentos isentos de registro de acordo com o Art. 23 da Lei 6360 de 23/09/75.
2. Medicamentos isentos de prescri��o m�dica, exceto:
2.1. anti�cidos simples, anti�cidos com antifis�ticos ou carminativos, antifis�ticos simples e carminativos;
2.2. analg�sicos n�o narc�ticos;

2.3. bals�micos e mucol�ticos;
2.4. antiinflamat�rios n�o ester�ides de uso t�pico.
3. Solu��es parenterais de pequeno volume (sppv) e solu��es parenterais de grande volume (spgv) unit�rias, isentas de f�rmacos, tais como, �gua para inje��o, solu��es de glicose, cloreto de s�dio, demais compostos eletrol�ticos ou a��cares.
4. Produtos biol�gicos, imunoter�picos, derivados do plasma e sangue humano.
5. Produtos obtidos por biotecnologia, excetuando-se os antibi�ticos, fungicidas e outros, a crit�rio da ANVISA.
6. Fitoter�picos.
7. Medicamentos que contenham vitaminas e/ou sais minerais.
8. Anti-s�pticos de uso hospitalar.
9. Anticoncepcionais e horm�nios de uso oral.
ANEXO VIII
GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLU��O PARA FORMAS FARMAC�UTICAS S�LIDAS ORAIS DE LIBERA��O IMEDIATA (FFSOLI)
1. Introdu��o
objetivo deste guia � fornecer:
1.1. recomenda��es gerais para ensaios de dissolu��o;
1.2. especifica��es relacionadas �s caracter�sticas biofarmac�uticas de f�rmacos;
1.3. m�todos estat�sticos para a compara��o de perfis de dissolu��o;
1.4. orienta��es que auxiliem a determinar quando os ensaios de dissolu��o s�o suficientes para isentar a realiza��o de estudos de bioequival�ncia;
2. Bases T�cnico-Cient�ficas
A absor��o de f�rmacos a partir de formas farmac�uticas s�lidas administradas por via oral depende da sua libera��o, da dissolu��o ou solubiliza��o do f�rmaco em condi��es fisiol�gicas e de sua permeabilidade atrav�s das membranas do trato gastrintestinal. Devido � natureza cr�tica dos dois primeiros, a dissolu��o in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo. Com base nestas considera��es gerais, os ensaios de dissolu��o in vitro para FFSOLI, tais como comprimidos e c�psulas, s�o utilizados para garantir a qualidade lote-a-lote, orientar o desenvolvimento de novas formula��es e assegurar a uniformidade da qualidade e do desempenho do medicamento ap�s determinadas altera��es.
conhecimento relacionado � solubilidade, permeabilidade, dissolu��o e farmacocin�tica deve ser considerado para a defini��o de especifica��es de dissolu��o, visando � aprova��o do registro do medicamento.
3. Sistema de Classifica��o Biofarmac�utica (SCB)
Tendo como base a solubilidade e a permeabilidade dos f�rmacos, o seguinte SCB � recomendado na literatura:
3.1. caso I: alta solubilidade (AS) e alta permeabilidade (AP);
3.2. caso II: baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP);
3.3.caso III: alta solubilidade (AS) e baixa permeabilidade (BP);
3.4.caso IV: baixa solubilidade (BS) e baixa permeabilidade (BP).
Essa classifica��o pode ser usada para determinar especifica��es de dissolu��o in vitro e tamb�m pode fornecer as bases para prever quando a correla��o in vitro-in vivo (CIVIV) pode ser obtida com sucesso (ANEXO IX deste regulamento).
A solubilidade de um f�rmaco � determinada pela dissolu��o da dosagem mais alta de um medicamento em 250 mL de uma solu��o tamp�o de pH entre 1,0 e 8,0. Um f�rmaco � considerado altamente sol�vel quando o resultado, em volume, da rela��o dose/solubilidade � menor ou igual a 250 mL. Um f�rmaco de alta permeabilidade �, geralmente, aquele cuja biodisponibilidade absoluta � maior que 90% na aus�ncia de instabilidade no trato gastrintestinal ou quando este par�metro � determinado experimentalmente. O SCB sugere que, para f�rmaco de AS e AP (caso I) e para alguns f�rmacos de AS e BP (caso III), a obten��o de 85% de dissolu��o em HCl 0,1M, em at� 15 minutos, pode garantir que a biodisponibilidade do f�rmaco n�o � limitada pela dissolu��o. Nestes casos, o passo limitante da velocidade de absor��o do f�rmaco � o esvaziamento g�strico.
tempo m�dio de esvaziamento g�strico varia entre 15 e 20 minutos, em condi��es de jejum. Com base nesta informa��o, pode-se concluir que os medicamentos que apresentam dissolu��o de 85% ou mais, nas condi��es citadas anteriormente, se comportariam como uma solu��o e n�o deveriam apresentar problemas de biodisponibilidade. Entretanto, se a dissolu��o � mais lenta que o esvaziamento g�strico, recomenda-se um ensaio de dissolu��o com v�rios tempos de coleta em meios de dissolu��o diferentes (perfis de dissolu��o).
Para f�rmacos de BS e AP (caso II), a dissolu��o pode ser o passo limitante da velocidade de absor��o e uma correla��o in vitro-in vivo pode ser esperada. Perfis de dissolu��o obtidos em meios de dissolu��o diferentes s�o recomendados para medicamentos que cont�m f�rmacos desta categoria. Para f�rmacos de AS e BP (caso III), a permeabilidade � o passo limitante da velocidade de absor��o, podendo-se esperar, no m�ximo, uma CIVIV limitada, dependente das velocidades relativas de dissolu��o e do tr�nsito intestinal. Os f�rmacos que se enquadram no caso IV (BS e BP), geralmente apresentam problemas significativos para libera��o a partir de FFSOLI.
4. Especifica��es de Dissolu��o
As especifica��es de dissolu��o in vitro s�o estabelecidas para garantir consist�ncia de qualidade lote-a-lote e para indicar problemas potenciais de biodisponibilidade. Para medicamentos novos, as especifica��es de dissolu��o devem ser baseadas nos dados obtidos a partir do lote utilizado para a realiza��o do ensaio de biodisponibilidade (biolote). Para medicamentos gen�ricos, as especifica��es de dissolu��o s�o geralmente as mesmas do medicamento de refer�ncia. Estas especifica��es s�o confirmadas testando o desempenho de dissolu��o do biolote. Caso a dissolu��o do gen�rico seja substancialmente diferente da dissolu��o do medicamento de refer�ncia, e o estudo in vivo tenha comprovado a bioequival�ncia entre ambos, uma especifica��o de dissolu��o diferente para o gen�rico pode ser estabelecida, desde que baseada em uma CIVIV validada. Neste caso, esta especifica��o deve ser cumprida durante o tempo de perman�ncia do medicamento gen�rico no mercado.
Tr�s categorias de especifica��es de dissolu��o para medicamentos de libera��o imediata podem ser descritas:
4.1. Especifica��es de um �nico ponto
Corresponde a um teste de controle de qualidade de rotina (para medicamento contendo f�rmacos altamente sol�veis).
4.2. Especifica��es de dois pontos
a)para caracterizar a qualidade do medicamento;
b)como um teste de controle de qualidade de rotina para certos tipos de medicamentos (por exemplo, f�rmacos pouco sol�veis em �gua que se dissolvem lentamente como a carbamazepina).
4.3. Compara��o de perfis de dissolu��o
Para evitar a exig�ncia de estudos de bioequival�ncia das formas farmac�uticas de libera��o imediata de menor dosagem, quando existirem v�rias apresenta��es com a mesma formula��o, deve-se comparar os perfis de dissolu��o, devendo ser id�nticos entre todas as dosagens.
4.4. Especifica��es de Dissolu��o
As especifica��es devem ser baseadas nas caracter�sticas de dissolu��o do biolote. Caso a formula��o desenvolvida para comercializa��o difira significativamente daquela do biolote, s�o recomendados a compara��o de perfis de dissolu��o e o estudo de bioequival�ncia entre estas duas formula��es.
Os ensaios de dissolu��o devem ser realizados em condi��es tais como: m�todo da cesta a 50/100 rpm ou p� 50/75/100 rpm. Para gerar um perfil de dissolu��o, deve-se obter, no m�nimo, cinco pontos de amostragem dos quais, no m�nimo tr�s correspondam a valores de porcentagem de f�rmaco dissolvido menores que 65% e o �ltimo ponto seja relativo a um tempo de coleta igual a, pelo menos, o dobro do tempo anterior. Para medicamentos de dissolu��o r�pida pode ser necess�rio amostragens em intervalos menores (5 ou 10 minutos). Para medicamentos com f�rmacos altamente sol�veis que apresentam dissolu��o r�pida (casos I e III do SCB), um teste de dissolu��o de um �nico ponto (60 minutos ou menos) que demonstre dissolu��o de, no m�nimo, 85% � suficiente para controle da uniformidade lote-a-lote. Para medicamentos contendo f�rmacos pouco sol�veis em �gua, que se dissolvem lentamente (caso II do SCB), recomenda-se um ensaio de dissolu��o de dois pontos, ou seja, um a 15 minutos e outro a 30, 45 ou 60 minutos, para assegurar 85% de dissolu��o.
4.5. Especifica��es de Dissolu��o para Medicamentos Gen�ricos
As especifica��es de dissolu��o para medicamentos gen�ricos s�o classificadas em tr�s categorias:
4.5.1. Especifica��es Farmacop�icas Dispon�veis
Nestes casos, o teste de dissolu��o para controle de qualidade � aquele descrito na Farmacop�ia Brasileira ou, na aus�ncia deste, em outros c�digos autorizados pela legisla��o vigente. Recomenda-se, tamb�m, estabelecer o perfil de dissolu��o, nas condi��es referidas no item 4.4 com intervalos de coleta de 15 minutos ou menos, empregando o m�todo farmacop�ico, quando houver, para os medicamentos teste e refer�ncia, utilizando 12 (doze) unidades de cada. Quando justificado cientificamente, dados adicionais de dissolu��o podem ser apresentados.

4.5.2. Especifica��es Farmacop�icas N�o-Dispon�veis; Ensaio de dissolu��o desenvolvido para o medicamento inovador dispon�vel (publica��o)
Nestes casos, recomenda-se estabelecer os perfis de dissolu��o nas condi��es referidas no item 4.4, para os medicamentos teste e refer�ncia (doze unidades de cada). Dados adicionais de dissolu��o podem ser solicitados por ocasi�o do registro, quando cientificamente justificado.
4.5.3. Especifica��es Farmacop�icas N�o-Dispon�veis; Ensaio de dissolu��o desenvolvido para o medicamento inovador n�o dispon�vel
Nestes casos, recomenda-se estabelecer perfis de dissolu��o comparativos empregando os medicamentos teste e refer�ncia, realizados sob v�rias condi��es, que podem incluir, no m�nimo, tr�s meios de dissolu��o diferentes (pH 1,0 a 6,8), adi��o de tensoativos e uso de p� ou cesta, variando-se as velocidades de agita��o. Em todos os casos, os perfis devem ser estabelecidos como recomendado no item 4.5.1. As especifica��es de dissolu��o s�o baseadas em dados dispon�veis de bioequival�ncia.
14.6. Casos Especiais
4.6.1. Ensaio de Dissolu��o de Dois Pontos
Para f�rmacos pouco sol�veis em �gua (por exemplo, carbamazepina), recomenda-se estabelecer ensaio de dissolu��o com mais de um ponto de coleta de amostra para o controle de qualidade de rotina. Alternativamente, pode-se utilizar um perfil de dissolu��o.
4.6.2. Ensaio de Dissolu��o em Dois Meios
Para refletir mais adequadamente as condi��es fisiol�gicas do trato gastrintestinal, pode-se empregar ensaio de dissolu��o utilizando suco g�strico simulado (SGS), com ou sem pepsina, ou suco ent�rico simulado (SES), com ou sem pancreatina, para determinar a qualidade lote-a-lote, desde que a bioequival�ncia seja mantida. Exemplo: em alguns casos, com o envelhecimento, observa-se decr�scimo da dissolu��o de c�psulas gelatinosas, devido � forma��o de pel�cula, quando testadas em SGS e SES sem enzimas. No entanto, na presen�a de enzimas, pode-se verificar um aumento significativo na dissolu��o. Nestas condi��es, um perfil de dissolu��o em diferentes meios pode ser necess�rio para avaliar a qualidade do medicamento.
4.7. Mapeamento
termo mapeamento refere-se ao processo pelo qual � poss�vel determinar a rela��o entre vari�veis cr�ticas de fabrica��o (VCF) e uma resposta derivada de dados provenientes dos perfis de dissolu��o (in vitro) e de biodisponibilidade. As VCF incluem altera��es de formula��o, processo, equipamentos, materiais e m�todos que podem afetar significativamente a dissolu��o.
objetivo desse m�todo � desenvolver especifica��es para o medicamento que possam garantir a bioequival�ncia de futuros lotes fabricados dentro dos limites aceit�veis de dissolu��o. V�rios tipos de experimentos podem ser efetuados para estudar a influ�ncia das VCF sobre o desempenho do medicamento. Um destes experimentos pode ser descrito como:
4.7.1. preparar duas ou mais formula��es que envolvam VCF e estudar suas caracter�sticas de dissolu��o;
4.7.2. testar a formula��o que apresenta a dissolu��o mais r�pida e aquela de dissolu��o mais lenta em um grupo de volunt�rios sadios (por exemplo, n � 12), comparando-as com o medicamento de refer�ncia ou com aquela formula��o a ser comercializada;
4.7.3. determinar a biodisponibilidade desses medicamentos e estudar as correla��es in vitro-in vivo.
Os medicamentos que apresentam caracter�sticas extremas de dissolu��o tamb�m s�o denominados por "lotes limites". Caso esses produtos sejam bioequivalentes � refer�ncia ou ao medicamento a ser comercializado, lotes futuros que apresentem caracter�sticas de dissolu��o entre essas faixas deveriam ser bioequivalentes entre si. Nesse sentido, esse m�todo pode ser considerado como forma de verificar limites para especifica��es de dissolu��o.
As especifica��es de dissolu��o estabelecidas empregando esse m�todo podem fornecer melhores garantias sobre a qualidade e o desempenho do medicamento. Dependendo do n�mero de produtos avaliados, esse estudo pode fornecer informa��o sobre correla��es in vitro-in vivo e/ou rela��es entre esses dados.
4.8. Correla��es in vitro-in vivo (CIVIV)
Para f�rmacos altamente sol�veis em �gua (casos I e III do SCB), presentes em medicamentos de libera��o imediata que apresentam excipientes e t�cnicas de fabrica��o considerados convencionais, nem sempre � poss�vel obter uma CIVIV. Entretanto, � prov�vel encontrar uma CIVIV para f�rmacos pouco sol�veis em �gua (caso II do SCB).
valor da dissolu��o como ensaio de controle de qualidade preditivo do desempenho in vivo de um medicamento aumenta significativamente quando uma rela��o entre dados in vitro e in vivo � estabelecida (correla��o ou associa��o). O ensaio in vitro constitui-se em uma "ferramenta" para distinguir entre medicamentos aceit�veis (bioequivalentes) e inaceit�veis (bioinequivalentes).
Para obter uma CIVIV, deve-se elaborar, no m�nimo, tr�s lotes que difiram in vivo e in vitro. Quando esses lotes apresentam distintos comportamentos in vivo, as condi��es in vitro podem ser alteradas para que correspondam com os dados in vivo e, deste modo, obtenha-se uma CIVIV. Caso n�o existam diferen�as in vivo entre esses lotes e o desempenho in vitro � diferente, � poss�vel modificar as condi��es desse ensaio para encontrar o mesmo desempenho da dissolu��o dos lotes estudados in vivo. Frequentemente, verifica-se que o ensaio in vitro � mais sens�vel no sentido de diferenciar formula��es em rela��o ao ensaio in vivo. Sob o ponto de vista da garantia de qualidade, um ensaio mais discriminativo � preferido, uma vez que poder� indicar poss�veis altera��es na qualidade do medicamento antes que o desempenho in vivo seja modificado.
4.9. Valida��o e Verifica��o das Especifica��es
Pode ser necess�rio efetuar ensaios in vivo para validar as especifica��es obtidas in vitro. Neste caso, a mesma formula��o deve ser empregada, mas outros fatores relacionados �s VCF devem ser alterados. Dois lotes com diferentes perfis in vitro devem ser preparados (mapeamento). Estes produtos devem, ent�o, ser testados in vivo e, caso demonstrem diferen�as, o sistema pode ser considerado validado. Por outro lado, caso n�o sejam constatadas diferen�as in vivo, os resultados podem ser interpretados como uma verifica��o dos limites de dissolu��o, como discutido anteriormente. Neste caso, novas especifica��es de dissolu��o devem ser desenvolvidas, at� que resultados in vivo possam refletir as diferen�as in vitro.
25. Compara��o entre perfis de dissolu��o
At� recentemente, testes de dissolu��o de um �nico ponto e especifica��es t�m sido empregados para avaliar aumento de escala de fabrica��o e altera��es p�s-registro. Quando s�o efetuadas altera��es consideradas menores, o teste de dissolu��o de um �nico ponto pode ser adequado para garantir a manuten��o da qualidade e desempenho do medicamento.
Para altera��es consideradas maiores, recomenda-se compara��o dos perfis de dissolu��o, obtidos em condi��es id�nticas, entre a formula��o alterada e a original. Nesta compara��o avalia-se a curva como um todo, al�m de cada ponto de coleta do meio de dissolu��o, empregando-se m�todos modelo independentes e modelo dependentes.
35.1. M�todo Modelo Independente que emprega o Fator de Semelhan�a
Um m�todo modelo independente simples � aquele que emprega um fator de diferen�a (f1) e um fator de semelhan�a (f2) para comparar perfis de dissolu��o. O fator f1 calcula a porcentagem de diferen�a entre os dois perfis avaliados a cada tempo de coleta e corresponde a uma medida do erro relativo entre os perfis:
<< Figura >>
onde:
n = n�mero de tempos de coleta
Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com o medicamento ou com a formula��o original (antes da altera��o)
Tt = valor de porcentagem dissolvida da formula��o alterada, no tempo t.
fator f2 corresponde a uma medida de semelhan�a entre as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis:
<< Figura >>
procedimento � descrito a seguir:
5.1.1. Determinar o perfil de dissolu��o de ambos os medicamentos: teste e refer�ncia empregando doze unidades de cada.
5.1.2. Calcular os fatores f1 e f2 utilizando as equa��es apresentadas anteriormente.
5.1.3. Crit�rio para que dois perfis de dissolu��o sejam considerados semelhantes:
Deve-se tamb�m considerar:
a)empregar, no m�nimo, cinco pontos de coleta;
b)utilizar condi��es id�nticas para ambos os produtos, com mesmos tempos de coleta, sendo que os tr�s primeiros devem corresponder a at� 65% de f�rmaco dissolvido e o �ltimo ponto deve ser relativo a um tempo de coleta igual a, no m�nimo, o dobro do tempo anterior;
c)incluir apenas um ponto acima de 85% de dissolu��o para ambos os produtos;
d)para permitir o uso de m�dias, os coeficientes de varia��o para os primeiros pontos (15 minutos, por exemplo) n�o devem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se o m�ximo de 10%;
e)os valores m�dios de Rt podem ser derivados do �ltimo lote usado como refer�ncia, sem altera��o, ou de dois ou mais lotes consecutivos, sem altera��o.
45.2. M�todo Modelo Independente Multivariado
Nos casos em que o coeficiente de varia��o dentro do lote � maior que 15%, � mais adequado aplicar um m�todo modelo independente multivariado para compara��o dos perfis de dissolu��o. As seguintes etapas s�o recomendadas:
5.2.1. Determinar os limites de semelhan�a em termos da dist�ncia estat�stica multivariada (DEM) baseada nas diferen�as de dissolu��o inter-lotes, a partir dos lotes de refer�ncia aprovados.
5.2.2. Estimar DEM entre as m�dias de dissolu��o entre o teste e a refer�ncia.
5.2.3. Estimar um intervalo de confian�a 90% (IC 90%) em rela��o � DEM real entre o teste e a refer�ncia.
5.2.4. Comparar o limite superior do IC 90% com o limite de semelhan�a. O lote teste � considerado semelhante ao de refer�ncia se o limite superior do IC 90% � menor ou igual ao limite de semelhan�a.
55.3. M�todos Modelo Dependentes
V�rios modelos matem�ticos t�m sido descritos na literatura para interpretar perfis de dissolu��o. Para sua aplica��o, as seguintes etapas s�o sugeridas:
selecionar o modelo mais adequado para os perfis de dissolu��o para a refer�ncia (lotes sem altera��o, aprovados). Um modelo com n�o mais que tr�s par�metros (por exemplo, linear, quadr�tico, log�stico, probitos ou Weibull) � recomendado;
empregar os perfis de dissolu��o gerados para cada unidade analisada, determinando o modelo mais adequado;
uma regi�o de semelhan�a � determinada baseando-se na varia��o dos par�metros para cada unidade testada a partir do lote de refer�ncia aprovado;
calcular a DEM em rela��o aos par�metros do modelo, entre os lotes teste e refer�ncia;
estimar a regi�o de confian�a 90% em rela��o � diferen�a real entre ambos os lotes;
comparar os limites da regi�o de confian�a com a regi�o de semelhan�a. Caso a regi�o de confian�a esteja contida na regi�o de semelhan�a, o perfil de dissolu��o do lote teste � considerado semelhante ao perfil de dissolu��o do lote de refer�ncia.
66. Isen��o de ensaios de bioequival�ncia
Al�m de serem empregados na rotina do controle de qualidade, os ensaios de dissolu��o t�m sido utilizados para evitar a exig�ncia da realiza��o de estudos de bioequival�ncia para dosagens menores de uma determinada forma farmac�utica. Para tanto, um perfil de dissolu��o deve ser efetuado e avaliado empregando um dos m�todos descritos no item 5 (Compara��o entre Perfis de Dissolu��o), seguindo-se, tamb�m o crit�rio: para m�ltiplas dosagens de um medicamento de libera��o imediata, que apresenta farmacocin�tica linear, pode-se realizar o estudo de bioequival�ncia com a forma de maior dosagem, n�o sendo necess�rio realiz�-lo com as de menor dosagem desde que a sua dissolu��o seja adequada e que a composi��o seja a mesma. Em todos os casos, a aprova��o das dosagens menores est� baseada na compara��o de seus perfis de dissolu��o e semelhan�a (fator f2) com aquele perfil proveniente do lote que foi submetido ao estudo de bioequival�ncia.
ANEXO IX
GUIA PARA ESTUDOS DE CORRELA��O IN VITRO-IN VIVO (CIVIV)
1. INTRODU��O

A correla��o in vitroin vivo refere-se ao estabelecimento de uma rela��o racional entre as propriedades biol�gicas, ou par�metros derivados destas, produzidas por uma forma farmac�utica e suas propriedades ou caracter�sticas f�sico-qu�micas.
As propriedades biol�gicas mais comumente utilizadas s�o um ou mais par�metros farmacocin�ticos tais como �rea sob a curva de concentra��es plasm�ticas do f�rmaco versus tempo (ASC) ou concentra��o plasm�tica m�xima (Cmax), obtidos ap�s a administra��o da forma farmac�utica. A caracter�stica f�sico-qu�mica mais empregada � o comportamento de dissolu��o in vitro (isto �, porcentagem do f�rmaco dissolvido sob condi��es experimentais determinadas). A rela��o entre as duas propriedades, biol�gica e f�sico-qu�mica �, ent�o, expressa quantitativamente.
2. N�VEIS DE CORRELA��O IN VITRO-IN VIVO
Tr�s n�veis de correla��o podem ser definidos e classificados em ordem decrescente de import�ncia. O conceito de correla��o � baseado na habilidade desta em refletir o perfil completo de concentra��o plasm�tica versus tempo, obtido ap�s a administra��o da forma farmac�utica. � a rela��o entre o perfil de dissolu��o completo in vitro com a curva completa de n�veis plasm�ticos do f�rmaco que define a correla��o.
2.1. Correla��o de N�vel A
� o n�vel de correla��o mais alto que pode ser obtido. Representa uma rela��o ponto a ponto entre a dissolu��o in vitro do f�rmaco, a partir da forma farmac�utica, e a velocidade de entrada do mesmo no organismo in vivo (algumas vezes referido como dissolu��o in vivo). Neste n�vel de correla��o, as curvas de dissolu��o in vitro e in vivo s�o diretamente sobrepon�veis, ou podem ser sobrepostas utilizando-se uma constante (fator de escala). A descri��o matem�tica de ambas � a mesma. Esta rela��o � mais facilmente obtida para formas farmac�uticas de libera��o modificada, que possuem libera��o in vitro essencialmente independente do meio de dissolu��o comumente utilizado nos testes. Entretanto, isto n�o � requisito para uma correla��o de n�vel A.
Essa correla��o �, geralmente, obtida por um procedimento que envolve duas etapas: deconvolu��o da curva de concentra��o plasm�tica versus tempo para obten��o da curva da fra��o de f�rmaco absorvida versus tempo (curva de velocidade de absor��o), seguida da compara��o entre a fra��o do f�rmaco absorvida e a dissolvida in vitro, para os mesmos tempos. A obten��o da curva de fra��o absorvida versus tempo pode ser efetuada pelo uso de t�cnicas de equil�brio de massa modelo-dependentes, tais como o m�todo de Wagner-Nelson, caso a curva de absor��o se ajuste a um modelo de um compartimento, ou de Loo-Riegelman, se o ajuste � significativo para um modelo de dois compartimentos, ou pela deconvolu��o matem�tica independente de modelo.
As vantagens da correla��o de n�vel A s�o:
a)Diferentemente dos outros n�veis, uma correla��o ponto a ponto � desenvolvida, utilizando cada concentra��o plasm�tica e cada porcentual de dissolu��o obtido in vitro, refletindo inteiramente, deste modo, a curva de n�veis plasm�ticos. Como resultado, o perfil de dissolu��o in vitro pode servir como um substituto do desempenho do f�rmaco in vivo. Deste modo, modifica��es do local ou m�todo de fabrica��o, altera��o de fornecedor de mat�ria-prima, pequenas altera��es de formula��o ou na pot�ncia do produto, usando a mesma formula��o b�sica, podem ser avaliadas sem a necessidade de estudos adicionais em seres humanos;
b)Defini��o de um procedimento de controle de qualidade preditivo do comportamento do medicamento in vivo;
c)Os limites extremos do padr�o de controle de qualidade in vitro podem ser obtidos por m�todos de convolu��o ou deconvolu��o.
72.2. Correla��o de N�vel B
A correla��o de n�vel B utiliza os princ�pios da an�lise de momento estat�stico. A m�dia do tempo de dissolu��o in vitro � comparada ao tempo de resid�ncia m�dio (TRM) ou ao tempo de dissolu��o m�dio (TDM) in vivo. Da mesma forma que o n�vel A, o n�vel B utiliza todos os dados in vitro e in vivo, mas n�o � considerado uma correla��o ponto a ponto, porque n�o reflete inteiramente a curva de n�vel plasm�tico, uma vez que uma s�rie de diferentes curvas in vivo podem produzir valores similares de tempo de resid�ncia m�dio (TRM). Por esta raz�o, diferentemente da correla��o de n�vel A, n�o se pode considerar somente a correla��o de n�vel B para avaliar modifica��es da formula��o, altera��o do local de fabrica��o, altera��o do fornecedor, dos excipientes, entre outros. Al�m disso, os dados in vitro de tal correla��o n�o podem ser usados para obter os limites extremos do padr�o do controle de qualidade.
82.3. Correla��o de N�vel C
Esta categoria relaciona um ponto de dissolu��o (t50%, t90%, etc) a um par�metro farmacocin�tico tal como ASC, Cmax ou Tmax. Representa uma correla��o de um �nico ponto. N�o reflete o formato completo da curva de concentra��o plasm�tica versus tempo, um fator cr�tico para definir o desempenho dos produtos de libera��o modificada. Uma vez que este tipo de correla��o n�o permite prever o real desempenho do produto in vivo, ela � �til somente como orienta��o no desenvolvimento de formula��es ou como um m�todo de controle de qualidade da rotina de produ��o do medicamento. Devido �s suas limita��es, tem utilidade restrita em prever o desempenho do f�rmaco in vivo e est� sujeita �s mesmas restri��es que a correla��o de n�vel B, em rela��o a sua capacidade de avaliar altera��es do produto e do local de fabrica��o, bem como de fornecer os extremos do padr�o do controle de qualidade.
3. DESENVOLVIMENTO DE UMA CORRELA��O IN VITRO-IN VIVO
O procedimento descrito a seguir pode ser utilizado como orienta��o no desenvolvimento de uma correla��o de n�vel A.
Os dados de excre��o urin�ria ou n�veis plasm�ticos obtidos em um estudo definitivo de biodisponibilidade de uma forma farmac�utica de libera��o modificada s�o tratados por um m�todo de deconvolu��o. Os dados resultantes podem representar a velocidade de absor��o do f�rmaco a partir da forma farmac�utica, como tamb�m a dissolu��o in vivo quando o passo determinante da velocidade de libera��o da forma farmac�utica � a velocidade de dissolu��o (isto �, a absor��o do f�rmaco � considerada instant�nea depois que o f�rmaco � dissolvido). Qualquer m�todo de deconvolu��o (equil�brio de massa ou deconvolu��o matem�tica) produzir� resultados aceit�veis.

O lote usado no estudo de biodisponibilidade (biolote) est� sujeito � avalia��o da dissolu��o in vitro e ao efeito da varia��o das condi��es de dissolu��o. Algumas das vari�veis que podem ser estudadas s�o: o aparelho de dissolu��o, intensidade de agita��o e o meio de dissolu��o (pH, enzima, tensoativo, press�o osm�tica e for�a i�nica). Nem sempre � necess�rio estudar o comportamento de dissolu��o da forma farmac�utica sob todas as condi��es indicadas. O n�mero de condi��es investigadas ir� depender da correla��o que pode ser encontrada com os resultados obtidos in vitro, sob as condi��es mais comumente estudadas, tais como: o aparelho de dissolu��o, a intensidade de agita��o ou meio de dissolu��o e valor do pH. Cada formula��o e cada f�rmaco representa uma situa��o individual. A avalia��o in vitro da forma farmac�utica deve ser efetuada independemente do n�vel de correla��o que est� sendo desenvolvido.
A curva de dissolu��o in vitro � ent�o comparada �quela da velocidade de absor��o do f�rmaco, que pode ser obtida atrav�s de v�rios m�todos. A simples sobreposi��o das duas curvas anteriormente citadas pode indicar a exist�ncia de uma correla��o. Isto pode ent�o ser quantificado definindo uma equa��o para cada curva e comparando as constantes correspondentes, por um teste de significa��o estat�stica apropriado. O meio mais simples de demonstrar uma correla��o � plotar a fra��o absorvida in vivo versus a fra��o liberada in vitro. Com a correla��o de n�vel A, esta rela��o � frequentemente linear apresentando coeficiente angular maior que 0,95. O intercepto pode ou n�o ser zero, dependendo de: a) exist�ncia de um tempo de lat�ncia, antes que o sistema comece a liberar o f�rmaco in vivo, ou b) velocidade de absor��o n�o instant�nea, resultando na presen�a de uma quantidade finita de f�rmaco dissolvido, mas n�o absorvido. Em ambos os casos, � uma correla��o ponto a ponto ou correla��o de n�vel A, quando a rela��o � linear, com coeficiente angular maior que 0,95. Isto indica que as curvas s�o essencialmente sobrepon�veis.
Dos estudos indicados anteriormente, se a forma farmac�utica de libera��o modificada exibir um comportamento de dissolu��o in vitro independente das vari�veis estudadas, e uma correla��o de n�vel A � demonstrada, � prov�vel que a correla��o seja geral e possa ser extrapolada dentro de um intervalo razo�vel para aquela formula��o farmac�utica. Entretanto, se a forma de dosagem exibir um comportamento de dissolu��o que varia com as condi��es in vitro, devem ser determinadas as condi��es de dissolu��o que melhor se correlacionam com o desempenho in vivo. Pode-se, ent�o, estabelecer se a correla��o � real ou falsa. Isto � obtido preparando-se pelo menos duas formula��es com diferen�as significativas no comportamento in vitro. Uma deve demonstrar libera��o mais r�pida e a outra mais lenta, em rela��o �quela do biolote. Um estudo piloto de biodisponibilidade e bioequival�ncia deve ser realizado com essas formula��es e a correla��o estabelecida previamente demonstrada para ambos. As modifica��es das formula��es desse lote devem ser baseadas nos fatores de formula��o, os quais poderiam influenciar os mecanismos de libera��o modificada do produto. � poss�vel que modifica��es desses fatores de formula��o possam influenciar a velocidade de libera��o da forma de dosagem.
Uma vez estabelecida uma correla��o de n�vel A, � poss�vel que um teste in vitro possa ser utilizado para estabelecer os efeitos de modifica��es no processo de fabrica��o tais como altera��es menores de formula��o, local de fabrica��o, equipamento, fornecedor de excipientes e de dosagem do f�rmaco. � question�vel se tal extrapola��o seria poss�vel nas correla��es de n�vel B e C.
4. ESTABELECIMENTO DOS LIMITES DE ESPECIFICA��O DA DISSOLU��O
O comportamento da dissolu��o do biolote pode ser usado para definir a quantidade de f�rmaco a ser liberado a cada tempo. No caso de uma correla��o de n�vel A, isto pode ser efetuado de duas maneiras, ambas utilizando a correla��o in vitro-in vivo, convolu��o e deconvolu��o.
4.1 Convolu��o
Valores de dissolu��o superiores e inferiores s�o selecionados para cada tempo estabelecido, a partir do perfil de dissolu��o do f�rmaco no biolote.
A especifica��o da dissolu��o pode ser estabelecida utilizando a m�dia de dissolu��o dos lotes produzidos durante o seu desenvolvimento, com uma faixa de desvio padr�o de �2,5 a 3,0. Espera-se que as m�dias dos valores de dissolu��o sejam aproximadamente as mesmas daquelas do biolote. As curvas de dissolu��o definidas pelos extremos superiores e inferiores s�o submetidas � t�cnica de convolu��o para projetar e antecipar as curvas de n�veis plasm�ticos que resultariam da administra��o da formula��o farmac�utica ao mesmo grupo para o qual o biolote foi administrado. Caso os dados resultantes de n�veis plasm�ticos estiverem no intervalo de confian�a (IC) de 95%, obtido no estudo definitivo de biodisponibilidade-bioequival�ncia, essas faixas podem ser consideradas aceit�veis. Uma alternativa de aceita��o para f�rmacos de faixa terap�utica definida � estabelecer um limite superior e inferior, quando os resultados da convolu��o permanecerem dentro da faixa terap�utica, mesmo que estejam fora do intervalo de confian�a. Neste caso, deve-se estabelecer uma faixa mais estreita dos valores extremos.
4.2. Deconvolu��o
Dados aceit�veis de n�veis plasm�ticos s�o estabelecidos para ambos os lotes da forma farmac�utica, tanto o de libera��o mais r�pida como o de libera��o mais lenta em rela��o �quela do biolote. Esses dados podem ser selecionados usando os extremos do intervalo de confian�a de 95% ou � 1 desvio padr�o da curva m�dia de n�veis plasm�ticos. Essas curvas s�o submetidas � deconvolu��o e a curva resultante da velocidade de absor��o � usada para estabelecer as especifica��es superiores e inferiores de dissolu��o em cada tempo.
No caso de correla��o de n�vel B e C, lotes do produto devem ser preparados nos limites de dissolu��o superiores e inferiores propostos e deve ser demonstrado que esses lotes s�o aceit�veis pelo desempenho de um estudo de biodisponibilidade-bioequival�ncia.
5. CONSIDERA��ES GERAIS SOBRE MEDICAMENTOS DE LIBERA��O IMEDIATA
Uma vez que os mecanismos para libera��o do f�rmaco de medicamentos de libera��o modificada s�o mais complexos e variados em rela��o �queles associados com medicamentos de libera��o imediata, acredita-se que seria mais f�cil desenvolver uma correla��o in vitro-in vivo para os �ltimos. Infelizmente, a maioria dos estudos de correla��o realizados com medicamentos de libera��o imediata se baseia na correla��o de n�vel C, apesar de, tamb�m, haver estudos empregando a teoria dos momentos estat�sticos (n�vel B). Embora concebendo que uma mesma correla��o de n�vel A possa ser utilizada com medicamentos de libera��o imediata, correla��es de n�vel B e C s�o as melhores que podem ser recomendadas para esses medicamentos.
ANEXO X
FOLHA DE ROSTO DO PROCESSO DE REGISTRO E CQ DE MEDICAMENTOS GEN�RICOS
<< Tabela >>

Em quais situações pode ser feita a intercambialidade dos medicamentos?

O medicamento genérico é intercambiável com o seu referência. Se houver mais de um Genérico por Referência, todos serão intercambiáveis entre si, não sendo necessária a comprovação da equivalência terapêutica entre Genéricos de um mesmo Referência.

Não é possível realizar a intercambialidade entre um medicamento é outro medicamento similar?

A resposta é não. Conforme o texto da RDC 58/2014, a intercambialidade entre um medicamento similar e um genérico não é permitida. A legislação vigente prevê a intercambialidade apenas entre o medicamento genérico e seu respectivo medicamento de referência. O mesmo vale para os similares.

Pode fazer intercambialidade entre similares?

Pode haver intercambialidade entre os medicamentos similares? Não. A intercambialidade deve ocorrer apenas entre o medicamento referência e o medicamento similar equivalente, que conste na lista da ANVISA (http://portal.anvisa.

É possível realizar a intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares?

Se o médico prescreve um medicamento pelo nome de referência, ele poderá ser substituído pelo farmacêutico por um medicamento genérico ou medicamento similar equivalente. Se o médico prescreve pelo nome genérico, poderá ser dispensado um medicamento genérico ou um de referência, jamais por medicamentos similares.